劉 亮， 昌國璨， 陳會生

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 沈陽 110016

腦卒中具有發(fā)病率高、致殘率高及病死率高的特點，中國腦卒中報告表明，腦卒中已是我國三大死亡病因之一，2018年中國腦卒中死亡率為149.49/100 000， 占我國居民總死亡率的22.3%，已成為造成過早死亡和疾病負擔(dān)的首位原因[1-2]。其中,急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)占腦卒中總體的80%以上，針對AIS的治療變得尤為迫切。針對AIS的超急性期治療，主要集中在盡快促進血管再通，恢復(fù)腦組織血供。重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)在超急性期治療AIS的有效性已被證實[3]。而隨著血管內(nèi)治療技術(shù)的發(fā)展，血管內(nèi)治療也逐漸被證實可有效地改善大血管閉塞引起的AIS患者預(yù)后[4]。同時，結(jié)合影像學(xué)評估，靜脈溶栓治療以及血管內(nèi)治療的時間窗也得到了進一步的拓寬。因此，本文旨在對AIS再灌注治療相關(guān)的研究進展作一綜述。

1 靜脈溶栓治療

早在1995年，兩項臨床研究(NINDS1 和NINDS2)結(jié)果表明，對于發(fā)病在3.0 h內(nèi)的AIS患者，靜脈給予阿替普酶可有效地增加90 d的改良神經(jīng)功能評分(modified Rankin scale，mRS)為0～1分的患者比例，但也會在一定程度上增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險[3]。隨著rt-PA對超早期AIS患者治療的有效性被證實后，大量隨機對照研究展開，對9項隨機對照研究的薈萃性分析發(fā)現(xiàn)，靜脈溶栓治療對發(fā)病在3.0～4.5 h內(nèi)的AIS患者同樣具有良好的效果(90 d的mRS為0～1分，靜脈溶栓組35.3%、安慰劑組30.1%)[5]。同時，對于高危腦卒中人群，如年齡>80歲、服用華法林且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值<1.7以及有腦卒中、糖尿病史的患者，靜脈溶栓也能帶來獲益[5]。因此，阿替普酶被國內(nèi)外指南一致推薦為發(fā)病在4.5 h內(nèi)AIS患者的一線溶栓藥物[6]。

對于醒后卒中以及發(fā)病時間不確定的卒中患者，能否采用阿替普酶溶栓成為關(guān)注的重點。WAKE-UP研究在影像學(xué)指導(dǎo)下，就醒后卒中或發(fā)病時間不明的AIS患者靜脈rt-PA治療的有效性和安全性進行評估[7]。該研究認為，當(dāng)AIS患者的擴散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)顯示缺血病灶，而磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)上未見異常信號時，患者的確切發(fā)病時間窗可能在4.5 h內(nèi)，并按照1∶1的比例隨機采取rt-PA治療或安慰劑治療[7]。對經(jīng)過MRI篩選的患者，靜脈溶栓治療起到壓倒性的優(yōu)勢，溶栓組患者良好預(yù)后(90 d的mRS為0～1分)的患者比例為 53.3%，而安慰劑組為41.8%；在病死率與致殘率方面，兩組患者無明顯差異，但rt-PA治療患者發(fā)生顱內(nèi)癥狀性出血比例增高(4.1%)，而安慰劑組為1.2%[7]。WAKE-UP研究得出的陽性結(jié)果啟示，能否通過影像學(xué)篩查，進一步拓寬溶栓時間窗。因此，EXTEND、ECASS-4:ExTEND研究通過使用CT灌注或MR灌注成像篩選發(fā)病4.5～9.0 h內(nèi)且存在低灌注和可挽救的缺血腦組織的AIS患者，按照1∶1比例隨機采取rt-PA治療或安慰劑治療，在90 d的良好神經(jīng)功能評分(mRS為0～1分)方面，溶栓組明顯高于安慰劑組(35.4% vs 29.5%)，而靜脈溶栓則會增加癥狀性顱內(nèi)出血的概率(6.2% vs 0.9%)[8-9]。對以上3項研究的薈萃性分析發(fā)現(xiàn)，共納入831例發(fā)病在4.5～9.0 h的AIS患者，靜脈溶栓組的90 d良好神經(jīng)功能評分(mRS為0～1分)患者比例明顯高于安慰劑組[10]?；谝陨涎芯堪l(fā)現(xiàn)，針對于AIS患者超急性期的溶栓治療，逐漸從時間窗向組織窗進行過度，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，將會為溶栓患者的選擇提供更加準(zhǔn)確的指導(dǎo)。

rt-PA治療需要近1 h的泵注時間，而替奈普酶(tenecteplase,TNK)作為一種新型的長效靜脈溶栓藥物可單次靜脈滴注，可能成為超早期治療AIS的另一種簡便且有效的靜脈溶栓藥物。一項近期的Meta分析納入了5項對比TNK與阿替普酶的隨機對照研究，其中，納入發(fā)病時間在4.5 h內(nèi)的AIS患者1 585例，該研究表明，TNK的有效性及安全性并不劣于阿替普酶[11]。另外，EXTEND-IA TNK研究表明，對于存在大血管閉塞的AIS患者，橋接取栓前給予TNK或阿替普酶，TNK組良好灌注率約為阿替普酶組的2倍(22% vs 10%，P=0.002)，且90 d的mRS更佳(P=0.040)；安全性分析顯示，兩組各有1例癥狀性出血，TNK組較阿替普酶組病死率更低(10% vs 18%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)[12]。這提示顱內(nèi)大血管閉塞患者TNK的療效不亞于阿替普酶，且可靜脈注射，然而,該結(jié)果仍需進一步的3期臨床研究證實。目前，針對新的溶栓藥物的開發(fā)仍在進行中，我國開發(fā)的注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑(銘復(fù)樂)已被批準(zhǔn)用于急性心肌梗死溶栓治療，同時，由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍教授牽頭的注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑治療超急性期缺血性卒中(發(fā)病<4.5 h)的多中心、前瞻性、中央隨機、開放性、終點盲法、陽性藥平行對照、非劣效Ⅱ期臨床試驗(TRACE Ⅱ)也已在我國多個中心開展，該研究有望為AIS患者提供更加簡便、有效且低價的靜脈溶栓治療藥物[13]。

對于發(fā)病在4.5 h且美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評分≤5分的輕型AIS患者，是否需要采用靜脈溶栓治療一直備受關(guān)注。這部分患者一般遠期預(yù)后較好，無明顯致殘性。針對這一問題，PRISMS研究計劃招募948例發(fā)病在4.5 h內(nèi)、NIHSS評分為0～5分的輕型卒中且無明確的致殘性功能缺損患者，并隨機分為阿替普酶組與阿司匹林組(口服阿司匹林325 mg)，但該研究因入組患者較少提前終止，共納入313例患者[14]。研究結(jié)果表明，阿替普酶似乎不太可能為無明顯殘疾的卒中患者帶來獲益，反而會在一定程度上增加出血風(fēng)險[14]。但該研究納入樣本量較少，且對照治療患者采用單一抗血小板聚集藥物。為進一步擴大樣本量，明確這類人群是否需行靜脈溶栓治療，由我們中心(北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)牽頭發(fā)起的ARAMIS研究正在開展中。ARAMIS研究是一項多中心、隨機對照研究，擬納入760例發(fā)病在4.5 h的輕型AIS患者(NIHSS評分≤5分)，按照1∶1的比例隨機分為阿替普酶組與雙聯(lián)抗血小板組，有望針對輕型卒中患者是否需要靜脈溶栓給出明確答案[15]。

2 血管內(nèi)治療

伴有大血管閉塞的AIS患者較不伴有大血管閉塞患者的癥狀一般更重，且臨床預(yù)后更差，而靜脈溶栓對于伴有大血管閉塞的AIS患者的有效性非常有限，通過靜脈溶栓僅能使約10%～15%的頸內(nèi)動脈閉塞患者以及約25%～50%的大腦中動脈近端閉塞患者達到血管再通[16-17]。因此，如何實現(xiàn)大血管再通是亟待解決的問題，而血管內(nèi)治療為這類患者提供了新的治療策略。自2015年以來，已有多項隨機對照研究表明，對于急性前循環(huán)大血管閉塞的AIS患者，相較于靜脈溶栓治療，血管內(nèi)治療能顯著改善患者90 d的臨床神經(jīng)功能預(yù)后[18-20]。一項Meta分析表明，發(fā)病在6.0 h內(nèi)、伴隨頸內(nèi)動脈或大腦中動脈M1段閉塞的AIS患者，血管內(nèi)治療能夠顯著改善90 d的神經(jīng)功能預(yù)后(mRS為0～2分，46.0% vs 26.5%)，同時，未顯著增加癥狀性出血及病死率，且通過亞組分析發(fā)現(xiàn)，對于阿替普酶溶栓適應(yīng)證及禁忌證患者，血管內(nèi)治療在改善90 d神經(jīng)功能預(yù)后方面均具有壓倒性優(yōu)勢[4]。而由我們中心(北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)剛發(fā)起的血管內(nèi)治療AIS的多中心登記研究(DETECT2-China)，有望從真實世界中評估我國血管內(nèi)治療的有效性及安全性。

通過結(jié)合影像學(xué)評估，血管內(nèi)治療的時間窗也從既往的6.0 h擴展到9.0 h，甚至現(xiàn)在的24.0 h。依托影像學(xué)處理軟件，利用CT或MR灌注掃描以及MRI，評估梗死核心及缺血半暗帶，識別血管內(nèi)再灌注治療能帶來獲益的患者，為更多的超溶栓時間窗患者帶來獲益。DAWN研究共納入206例醒后卒中或發(fā)病在6.0～24.0 h內(nèi)且存在臨床表現(xiàn)與梗死匹配的AIS患者，按照1∶1比例隨機采取血管內(nèi)治療+內(nèi)科治療或僅內(nèi)科治療，旨在對比血管內(nèi)機械取栓聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)藥物治療與單獨應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的有效性和安全性[21]。在有效性結(jié)局方面，取栓組90 d的mRS和神經(jīng)功能獨立(mRS為0～2分)的概率都顯著優(yōu)于內(nèi)科治療組；對于安全性結(jié)局，兩組患者24.0 h的癥狀性顱內(nèi)出血和90 d任何原因所致的死亡情況無顯著差異[21]。DEFUSE 3則旨在探討對于發(fā)病6.0～16.0 h內(nèi)，且有缺血半暗帶(由灌注成像評價)的AIS患者，血管內(nèi)診治是否優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥物治療[22]。其結(jié)果表明，血管內(nèi)治療組患者90 d功能獨立(mRS為0～2分)患者比例更高(45% vs 17%)，兩組患者癥狀性顱內(nèi)出血和嚴重不良事件發(fā)生率無顯著差異[22]。DAWN研究和DEFUSE 3研究分別從癥狀與梗死體積的不匹配以及血管灌注區(qū)與梗死核心的不匹配兩個角度，對血管內(nèi)治療的時間窗進行了擴展，其研究結(jié)果為血管內(nèi)治療時間窗的擴展起到極其關(guān)鍵的作用。

對于發(fā)病4.5 h內(nèi)且存在大血管病變的AIS患者，既往基本上是先行靜脈溶栓治療，再考慮橋接血管內(nèi)治療。而靜脈溶栓治療大血管閉塞患者的血管再通率較低，能否越過靜脈溶栓直接行血管內(nèi)治療逐漸成為AIS超早期治療研究的一大熱點。由海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院劉建民教授團隊牽頭組織的大型、前瞻性、多中心、隨機對照、臨床研究項目(DIRECT-MT)發(fā)現(xiàn)，對于發(fā)病在4.5 h內(nèi)的急性前循環(huán)大血管病變的AIS患者，單獨采用血管內(nèi)取栓術(shù)的功能性結(jié)局不劣于阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)取栓術(shù)[23]。同時，由陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院的楊清武教授牽頭的DEVT研究也表明，在發(fā)病4.5 h內(nèi)合并前循環(huán)近端大血管閉塞的AIS患者中，與靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療相比，直接進行血管內(nèi)治療，90 d功能獨立這一結(jié)果達到預(yù)先規(guī)定的非劣效性統(tǒng)計閾值[24]。這一發(fā)現(xiàn)也在日本Suzuki等[25]發(fā)起的SKIP研究中進一步得到證實。然而，上述3項研究都集中在東亞人群中。因此，其他地區(qū)相關(guān)的研究結(jié)果值得期待，而當(dāng)直接取栓的非劣性在接下來的研究中進一步得到證實，對于合并前循環(huán)大血管閉塞的AIS患者的管理模式將迎來進一步調(diào)整，直接取栓可能會得到進一步的推薦。

血管內(nèi)治療的有效性在合并前循環(huán)大血管閉塞的AIS患者中已經(jīng)得到大量研究證實，然而，對于合并椎基底動脈系統(tǒng)(后循環(huán)系統(tǒng))閉塞的AIS患者，血管內(nèi)治療的有效性尚不明確。由南京大學(xué)附屬金陵醫(yī)院(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)劉興峰教授牽頭的一項多中心、前瞻性、開放性、隨機對照試驗(BEST)研究旨在對后循環(huán)系統(tǒng)閉塞取栓療效及安全性進行評估[26]。該研究擬納入344例急性椎基底動脈閉塞且發(fā)病在8.0 h內(nèi)的卒中患者，隨機分為血管內(nèi)治療聯(lián)合藥物治療組及單獨藥物治療組，比較兩組間的有效性及安全性，評估血管介入治療對于發(fā)病8.0 h內(nèi)的椎基底地閉塞患者的療效。然而，該研究由于大量的跨組率而被提前終止，在意向治療分析中，與單純藥物治療組比較，接受血管內(nèi)治療患者90 d良好預(yù)后率(mRS為0～3分)更高(42% vs 32%)，但無統(tǒng)計學(xué)差異[26]。同時，BASICS研究也未能證明在基底動脈閉塞后6.0 h內(nèi)接受血管內(nèi)治療的患者在統(tǒng)計學(xué)上有顯著獲益[27]。雖然BEST和BASICS研究均未證實血管內(nèi)治療對于椎基底動脈閉塞的AIS患者在90 d良好預(yù)后率方面能明顯優(yōu)于單純藥物治療組，但其血管再通率明顯優(yōu)于單純藥物治療組，為臨床治療決策提供了重要參考[26-27]。為進一步探討真實臨床實踐中血管內(nèi)治療對椎基底動脈閉塞的AIS患者療效，陸軍軍醫(yī)大學(xué)楊清武團隊聯(lián)合國內(nèi)多家卒中中心進行了一項急性基底動脈閉塞血管內(nèi)治療的全國前瞻性登記研究(BASILAR)，結(jié)果表明，對于發(fā)病24.0 h內(nèi)的急性基底動脈閉塞患者，相比單純藥物治療，血管內(nèi)治療可顯著改善患者功能預(yù)后和降低病死率[28]。該研究證實了血管內(nèi)治療對急性椎基底動脈閉塞患者的有效性，為優(yōu)化急性基底動脈閉塞治療策略提供強有力的證據(jù)支持。由于椎基底動脈系統(tǒng)閉塞患者具有較高的病死率及致殘率，恢復(fù)血液灌注是關(guān)鍵。目前，血管內(nèi)治療仍是不可或缺的治療方式，雖然尚未得到大型的隨機對照研究的證實，但通過仔細的評估并結(jié)合影像學(xué)篩選，血管內(nèi)治療可成為急性基底動脈閉塞患者治療的優(yōu)先選擇。

3 展望

再灌注治療仍是治療AIS的關(guān)鍵，根據(jù)多模式影像學(xué)篩選，溶栓治療及血管內(nèi)治療的時間窗得到進一步延長，TNK為溶栓治療提供了新的選擇，而對于輕型卒中患者溶栓治療可能并非最佳治療方案，ARAMIS研究的結(jié)果值得期待。