汪 琳，丁子惠，李 萍

（長春中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，長春 130117）

腦出血是臨床常見病之一，中醫(yī)稱之為出血性中風(fēng)。腦出血的發(fā)病以高血壓和淀粉樣腦血管病變?yōu)橹饕惆l(fā)因素，其發(fā)病機(jī)制與腦出血后腦組織損傷密切相關(guān)。近年來，中醫(yī)在研究腦出血的發(fā)病機(jī)制越發(fā)深入，治療方法也是不斷創(chuàng)新。現(xiàn)代醫(yī)家提出了醒腦開竅法、通腑法、息風(fēng)、瀉火、豁痰、活血化瘀、破血化瘀，填精補(bǔ)髓法等多種臨床治療腦出血的治療方法。

1 腦出血

腦出血是指原發(fā)性非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的出血，擁有較高的臨床致殘、致死率，給社會和家庭造成較重負(fù)擔(dān)。

1.1 腦出血的發(fā)病原因

腦出血的發(fā)病主要原因?yàn)楦哐獕骸⒌矸蹣幽X血管病等。

1.1.1高血壓 高血壓是腦出血最常見的誘發(fā)因素，長期高血壓會使血管壁發(fā)生脂質(zhì)透明變性。血管壁透明變性會使的血管中的巨噬細(xì)胞不斷沉積下來，血管平滑肌細(xì)胞隨之被取代，使其失去保持血管壁張力的作用，進(jìn)而形成壞死，血管通過性減低，產(chǎn)生破裂出血[1]。

1.1.2淀粉樣腦血管病 自發(fā)性淀粉樣腦血管?。–AA）與年齡密切相關(guān)，老年人自發(fā)性腦葉出血通常歸因于CAA，而CAA相關(guān)的腦出血復(fù)發(fā)率極高[2]。

1.2 腦出血后腦損傷機(jī)制

近年來對腦出血后腦損傷發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識得到快速的發(fā)展。目前普遍認(rèn)為，腦出血后造成了局部腦組織的占位性破壞，致使腦組織發(fā)生一定程度的變性和壞死是腦出血后腦損傷的主要機(jī)制，包括凝血酶誘導(dǎo)的繼發(fā)性腦損傷、紅細(xì)胞裂解、毒性反應(yīng)、氧化損傷、炎癥反應(yīng)等[3]。

1.2.1凝血酶誘導(dǎo)的繼發(fā)性腦損傷 在腦出血初期，凝血酶被大量釋放出來，通過血液中大量堆積的血小板、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的細(xì)胞膜，造成腦水腫和神經(jīng)元死亡，進(jìn)而加劇腦損傷。

1.2.2紅細(xì)胞裂解 腦出血后，大量紅細(xì)胞破裂釋放血紅蛋白、鐵離子等物質(zhì)，而血紅蛋白和鐵離子還會進(jìn)一步破壞血腦屏障，造成腦損傷[4-5]。

1.2.3毒性反應(yīng) 腦出血后，血液中的紅細(xì)胞大量裂解釋放血紅蛋白、膽紅素等物質(zhì)，當(dāng)膽紅素大量堆積會對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，進(jìn)一步加劇腦組織損傷[6]。

1.2.4氧化損傷 腦出血后大量氧自由基的形成是由于腦組織受到血腫壓迫出現(xiàn)缺氧所致，其途徑主要包括血細(xì)胞分解產(chǎn)物誘導(dǎo)的通路[7]。同時(shí)，炎癥和白細(xì)胞的吞噬作用會進(jìn)一步加劇自由基的釋放脂質(zhì)過氧化和DNA損傷現(xiàn)象，進(jìn)而造成出血組織的損傷[8]。

1.2.5炎癥反應(yīng) 研究表明，炎癥反應(yīng)與腦出血后腦損傷密切相關(guān)，主要通過小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫活性激活來產(chǎn)生作用。此外，Toll樣受體活化和危險(xiǎn)相關(guān)分子模式調(diào)控也與腦損傷有關(guān)[9-10]。

2 出血性中風(fēng)中醫(yī)治療概況

2.1 出血性中風(fēng)的辨證論治

中醫(yī)將中風(fēng)分為中經(jīng)絡(luò)和中臟腑，而出血性中風(fēng)多見于中臟腑中的陽閉證，具有發(fā)病急驟，病情變化迅速等特點(diǎn)，臨床采取“急則其治標(biāo)”的治療原則。

2.2 出血性中風(fēng)的治療方法

中醫(yī)藥治療腦出血療效肯定。1）平肝熄風(fēng)法：古人對中風(fēng)的認(rèn)識，多從風(fēng)邪立論，根據(jù)《素問·至真要大論》云：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”的指導(dǎo)思想。認(rèn)為內(nèi)風(fēng)的產(chǎn)生與肝的關(guān)系最為密切。歷代醫(yī)家多有以平肝熄風(fēng)之法治療而見效者[11]；2）活血化瘀法：中醫(yī)認(rèn)為，出血性中風(fēng)屬于“血癥”范疇，通過活血化瘀法改善患者微循環(huán)，通腑瀉濁、平肝化痰、活血化瘀，可以達(dá)到治療此病的目的。張雪梅采用活血化瘀法治療37例出血性中風(fēng)患者，總有效率86.5%[12]；3）通腑法：通腑法治療出血性中風(fēng)是王永炎院士率先提出的，他認(rèn)為中風(fēng)后由于營衛(wèi)失和，衛(wèi)氣壅滯化生的火毒是治病的主要根源，因此應(yīng)采用解毒通絡(luò)化痰的方法進(jìn)行治療；4）破血化瘀，填精補(bǔ)髓：趙建軍[13]團(tuán)隊(duì)繼承國醫(yī)大師任繼學(xué)教授“腦髓學(xué)說”理論，提出“血瘀髓虛”是腦病發(fā)病病機(jī)之關(guān)鍵，指出臨床當(dāng)以“破血化瘀，填精補(bǔ)髓”法為出血性中風(fēng)的治療原則。張軼丹[14]運(yùn)用該法治療急性出血性中風(fēng)血瘀髓虛證取得較好療效，說明以“破血化瘀、泄熱醒神、豁痰開竅、填精補(bǔ)髓”為治療原則治療出血性腦卒中的臨床療效較為顯著。

2.3 破血化瘀、填精補(bǔ)髓法治療腦出血的研究概況

在臨床研究的基礎(chǔ)上，近幾年來我們也不斷深入開展了有關(guān)于破血化瘀、填精補(bǔ)髓法治療出血性中風(fēng)的科學(xué)實(shí)驗(yàn)研究工作，為臨床推廣其治療方案提供了有力的科學(xué)支撐。破血化瘀、填精補(bǔ)髓法可以抑制NF-κB信號通路而減輕腦出血后的繼發(fā)性損傷[15]。據(jù)報(bào)道，Nrf2與Keap1解離，Keap1誘導(dǎo)I-κB磷酸化而激活NF-κB信號通路參與炎癥調(diào)節(jié)；同時(shí)，Nrf2自身磷酸化可誘導(dǎo)SOD2等表達(dá)而抗氧化應(yīng)激，從而促進(jìn)NSCs增殖和分化。因此，以Nrf2信號通路為研究切入點(diǎn)，進(jìn)一步從氧化應(yīng)激和炎癥角度探討破血化瘀、填精補(bǔ)髓法改善Nrf2-/-小鼠腦出血繼發(fā)性損傷的規(guī)律，初步明確核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2可能是破血化瘀、填精補(bǔ)髓法作用靶點(diǎn)。

3 Nrf2信號通路對腦出血繼發(fā)損傷的調(diào)節(jié)作用

Nrf2（NF-E2-relatedfactor2）信號通路對腦出血繼發(fā)損傷具有調(diào)節(jié)作用。張衛(wèi)峰[16]通過實(shí)驗(yàn)證明Nrf2通路在ICH急性期被激活，Nrf2及其下游抗氧化酶如HO-1、GSH、TRX和GST-α1在抗ICH氧化損傷中具有明顯的調(diào)節(jié)作用。Nrf2幾乎存在于包括小膠質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)的大腦所有類型細(xì)胞中，可以調(diào)節(jié)機(jī)體氧自由基的平衡及炎癥反應(yīng)。激活Nrf2可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化及神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[17]。另有研究表明，Nrf2活化在腦出血后具有神經(jīng)保護(hù)作用，與蛋白HO-1密切相關(guān)[18-19]。因此，Nrf2/ARE信號通路是內(nèi)生的、重要的抗氧化、抗炎性反應(yīng)的通路，近年來愈受關(guān)注。目前，關(guān)于Nrf2信號通路在腦出血治療中的研究主要是在體研究Nrf2-ARE信號通路對腦出血灶周神經(jīng)保護(hù)作用、基于Nrf2基因敲除小鼠探討Nrf2對蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦損傷的作用，以及依達(dá)拉奉激活Nrf2通路減輕腦出血后繼發(fā)性損傷等[20]。

4 結(jié)論

通過對Nrf2信號通路的研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡均對研究腦出血后繼發(fā)性腦損傷具有重要意義。有效的抑制腦出血后腦損傷是治療腦出血，減輕腦出血并發(fā)癥的重要途徑和手段。因此，對于Nrf2信號通路作用下，細(xì)胞凋亡因子的作用機(jī)制研究就顯得尤為重要。而目前國內(nèi)在Nrf2信號通路對細(xì)胞凋亡因子方面的研究還不完善，作用機(jī)理還不十分明確。通過研究文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室研究我們推測，Nrf2基因敲除后小鼠在造模后出現(xiàn)腦出血繼發(fā)性損傷，是通過對細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)抑制腦出血后損傷細(xì)胞凋亡水平，從而達(dá)到治療腦出血的目的。實(shí)驗(yàn)研究，破血化瘀、填精補(bǔ)髓法治療腦出血的機(jī)制可能是通過調(diào)控Nrf2信號通路減輕腦出血后的細(xì)胞凋亡，從而防治繼發(fā)損傷，保護(hù)神經(jīng)功能，促進(jìn)腦組織損傷修復(fù)。