磁共振擴散成像技術在輕度認知障礙的研究進展

孫祥茹，王效春，張輝，譚艷*

作者單位：1.山西醫(yī)科大學醫(yī)學影像學院，太原030001；2.山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院影像科，太原030001

輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是一種認知障礙癥候群，特征是存在與年齡和教育程度不相符的認知功能下降，但基本日常生活不受影響[1]。在五年的隨訪中，32% 的MCI 患者將發(fā)展為阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)[2]。目前在AD 治療中，尚無可以減慢或阻止神經元損傷和破壞的藥物，但在MCI 階段給予早期治療[3]，可能有助于維持或改善認知功能，減慢或停止AD進展[4]。因此，尋找用于MCI診斷和進展監(jiān)測的敏感影像標記物是非常重要的。

腦白質微觀結構的變化是MCI 發(fā)生的早期事件，并對疾病進展起著重要作用[5]。擴散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging，dMRI)可以通過描繪腦組織中水分子的分布和運動特點來無創(chuàng)檢測微觀結構的變化[6]。擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)、自由水擴散磁共振成像(free-water diffusion magnetic resonance imaging，F(xiàn)W diffusion MRI)、神經突方向離散度和密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)等磁共振擴散成像技術正被越來越多的應用于MCI 的研究，為理解病理機制、輔助診斷、評估認知功能提供了新的視角。筆者就磁共振擴散成像技術在MCI 中的相關研究進行綜述。

1 磁共振擴散成像技術在MCI中的研究

1.1 擴散張量成像

DTI是研究大腦微觀結構的重要工具，它假設水分子為高斯分布，通過描繪三維組織中水分子的擴散運動來展現(xiàn)腦內白質纖維束的方向和完整性，提供高度特異性的解剖信息[7-8]。DTI 參數(shù)包括分數(shù)各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、平均擴散率(mean diffusivity，MD)以及軸向擴散系數(shù)(axial diffusivity，Da)、徑向擴散系數(shù)(radial diffusivity，Dr)。其中FA 代表了特定方向的擴散程度，可以用來衡量三個方向上的擴散差異[9]。MD反映整體水平上水分子的受限和受阻情況。Da和Dr分別與軸突變性和髓鞘完整性相關[10]。

FA和MD是DTI技術評估白質束完整性和損傷程度的主要參數(shù)。Jung 等[9]應用DTI 對MCI 患者的微觀結構改變進行研究，發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，MCI 患者在扣帶回、上縱束、下縱束等區(qū)域的FA值降低，MD值升高。參數(shù)變化的可能原因是胞體的丟失和軸突的解體導致微結構復雜性降低和細胞外擴散空間的增加。Liu 等[11]研究表明，F(xiàn)A 值和MD 值的顯著變化在MCI 患者主要位于穹隆、鉤狀束、胼胝體膝部。Brueggen 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，MD 在鑒別MCI 組和正常對照組方面有較高的敏感性，左、右兩側海馬的曲線下面積(area under the curve，AUC)分別為0.86 和0.83。Yu 等[13]研究表明，MCI 組和正常對照組之間的MD 值、FA 值都存在顯著差異，但MD 值的特異性更高?？赡艿脑蚴求w素中交叉纖維的存在導致各向異性降低，限制了FA 檢測白質損傷的能力[14]。據(jù)此，可以推測MD 是相對于FA 更可靠的檢測微結構變化的參數(shù)。Sheelakumari等[15]將DTI 和磁共振波譜(magnetic resonance spectrum，MRS)應用于MCI 的研究，結果表明，與單獨的MRI 模型相比，組合模型在對MCI 組和正常對照組進行分類時具有更好的性能，其AUC、敏感度和特異度分別為0.89、93.9% 和70%。Marzban 等[16]研究表明，MD 值和灰質體積的聯(lián)合應用可以提高診斷效能。提示多模態(tài)磁共振成像可以提高MCI 診斷的可靠性和有效性。

DTI 在體內獲得的組織學信息可以用于評估認知障礙的嚴重程度和監(jiān)測疾病的進展。Kumar等[17]研究表明MCI患者額葉、穹隆、胼胝體等區(qū)域的FA值與復合記憶、長時提取、抽象思維等神經表現(xiàn)相關，提示這些腦區(qū)的微觀結構改變可能參與了MCI患者認知障礙的病理過程。Nowrangi等[18]對正常對照組、MCI組和AD組患者進行為期12個月的縱向研究，發(fā)現(xiàn)穹隆和胼胝體壓部的FA值和MD值在AD和MCI組之間存在穩(wěn)定的差異；隨訪期內，MCI 患者的穹隆MD 值較FA 值變化明顯。Fletcher等[19]在一項為期4年的縱向研究中發(fā)現(xiàn)，穹隆的體積和Da值與認知正常者向MCI或AD轉化的風險相關，穹隆是連接海馬、隔核和下丘腦乳頭體的主要通路，并且與情節(jié)性記憶相關，據(jù)此推測穹隆的早期退化可能是疾病進展的早期預測因子。

DTI 是目前研究MCI 最廣泛的磁共振擴散成像技術，在分析腦白質的完整性方面具有重要作用。但它具有以下不足：首先，DTI 技術不能描繪大腦復雜結構中水分子的非高斯擴散；其次，F(xiàn)A值與髓鞘完整性、軸突密度及直徑、軸突膜通透性及體素內纖維的走向一致性等多種因素有關，缺乏組織特異性；再次，DTI模型只有一個組織隔室，自由水導致的部分容積效應會降低DTI參數(shù)對白質微結構變化的敏感性。

1.2 擴散峰度成像

DKI技術的引入是為了量化水分子的非高斯擴散，更準確地描繪水分子在復雜微環(huán)境的擴散[20]。峰度參數(shù)包括平均峰度(mean kurtosis，MK)、軸向峰度(axial kurtosis，Ka)、徑向峰度(radial kurtosis，Kr)，參數(shù)變化取決于組織結構的復雜性[21]。MK較FA的優(yōu)勢在于不依賴于組織結構的空間方向，對灰質等各向同性組織的敏感性更高[22]。

已經有研究利用DKI 參數(shù)來檢測MCI 患者的灰質微觀結構改變。Song等[23]在體積正常的左側海馬檢測到MCI組和正常對照組之間MK 值的顯著差異，提示DKI 可以較常規(guī)MRI 更敏感地檢測微結構的改變。Gong 等[24]采用DKI 研究了AD 患者、MCI患者和正常對照組之間的灰質微結構差異，發(fā)現(xiàn)MK值在MCI 患者的雙側海馬、丘腦、殼核、蒼白球顯著降低，這可能與神經元的變性、凋亡和脫髓鞘等導致細胞復雜性的降低有關，提示DKI 可以用來檢測相對各向同性擴散環(huán)境中微結構的變化，同時額頂葉灰質的MK 值與臨床認知評分顯著相關。Yuan 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，MCI 組患者在雙側顳葉灰質、海馬、扣回帶、丘腦、杏仁核和豆狀核的峰度參數(shù)顯著降低，MK值較FA值和MD值可以檢測到更多與臨床認知評分相關的區(qū)域。

DKI 技術也被用于研究MCI 患者的白質微觀結構改變。Yuan 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，MCI 組峰度參數(shù)顯著降低的區(qū)域主要包括胼胝體、扣帶回、顳頂葉白質等。Falangola 等[26]研究表明，前放射冠的MK 和Kr 值在鑒別MCI組和正常對照方面的診斷效能較高，AUC分別為0.80和0.82。同時，Gong 等[27]的研究中，Ka 是頂葉白質中唯一與簡易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)評分顯著相關的參數(shù)，提示DKI 可以提供敏感的成像標志物來評估認知損害的嚴重程度。

DKI 通過量化水分子的非高斯擴散，可以較DTI 更真實地反映MCI 患者復雜組織環(huán)境中微結構的改變。但它存在以下不足：峰度參數(shù)的確切生物含義尚不清楚；DKI 采集最少需要3個b值和15個擴散方向，較DTI的采集時間更長。

1.3 自由水擴散磁共振成像

當感興趣的體素中存在自由水時，部分容積效應會導致擴散信號的衰減，部分抵消DTI 參數(shù)的組織特異性。為了消除自由水的干擾，Pasternak 等[28]提出了雙張量模型——自由水擴散磁共振成像，自由水校正的DTI 參數(shù)(FAT、MDT、DaT、DrT)可以區(qū)分組織自身的變化，同時自由水參數(shù)(free water，F(xiàn)W)可以量化自由水的體積分數(shù)。這項成像技術已經應用于正常衰老和許多神經系統(tǒng)疾病的研究[29-30]。

Dumont 等[31]將自由水成像應用于認知障礙的研究，發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，MCI 組的FW 值增加。Ofori 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，MCI 組患者海馬FW 值與MMSE 得分呈顯著負相關。Ji 等[33]研究了54例MCI患者和46名AD患者的灰質體積、自由水成像參數(shù)，發(fā)現(xiàn)與體積萎縮相比，較高的FW 值、較低的穹隆FAT值與MCI患者記憶障礙的相關性更強。Maier-Hein等[34]利用自由水成像對MCI患者和正常對照組進行了為期36個月的縱向研究，尋找與疾病進展相關的微觀結構改變，在轉換為AD 的MCI 患者中可以檢測到DrT的顯著增加，而Dr 沒有明顯變化，這是由于自由水校正的參數(shù)可以減少部分容積效應，提高了DTI 參數(shù)反映微觀結構改變的組織特異性。Albi 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，自由水擴散磁共振成像可以降低DTI 重測的重復性誤差，這允許在評估疾病進展的研究中使用較小的樣本量。

自由水擴散磁共振成像通過分離體素中的自由水，可以較DTI更特異的表征MCI患者白質微結構的改變，并且自由水成像參數(shù)的采集可以使用現(xiàn)有的DTI 序列，易于獲得。自由水擴散磁共振成像模型的局限性是：首先，它沒有考慮水分子擴散的非高斯部分；其次，它假設單個體素內只含有單根纖維，這會導致含有多根纖維的體素中對自由水參數(shù)的錯誤估計[28]。

1.4 神經突方向離散度與密度成像

Zhang 等[36]提出了神經突方向離散度與密度成像，能夠區(qū)分神經突內、神經突外、腦脊液三種隔室中水分子的不同擴散方式，可以用于計算神經突的微觀結構復雜性。NODDI提供的參數(shù)包括神經突密度指數(shù)(neurite density index，NDI)、方向分散系數(shù)(dispersion index，ODI)、腦脊液所占據(jù)體素的體積分數(shù)(isotropic water diffusion，Viso)。NDI 代表神經突的體積分數(shù)，ODI 代表神經突的彎曲和分叉度，能夠分別分析神經突密度和離散度這兩個影響FA 的關鍵因素，對復雜的組織結構變化進行更精確的描述[37]。Grussu 等[38]等研究表明ODI 與組織學衍生的神經突方向分散具有良好的一致性。NODDI 已經被用于正常衰老[39]、MCI[40]、AD[41]等疾病的研究。

Merluzzi 等[39]應用NODDI 來研究年老伴隨的腦微觀結構改變，發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長，Viso值增加，額葉白質的NDI降低，并且參數(shù)值的變化與記憶力和執(zhí)行功能測試中較差的表現(xiàn)相關。Ota 等[42]研究表明，與DTI 相比，NODDI 和DKI 對隨年齡增長的微觀組織變化的敏感性更高。Vogt 等[40]對MCI 患者的NODDI 參數(shù)進行了統(tǒng)計分析，在體積正常的顳葉、頂葉和后扣帶回中觀察到NDI 值的顯著降低，而上述區(qū)域是大腦淀粉樣蛋白沉積最早的區(qū)域，提示NDI可以敏感地反映MCI相關的病理改變。Fu 等[43]通過與傳統(tǒng)DTI 進行比較，評估了NODDI 檢測MCI 微觀結構變化的能力，發(fā)現(xiàn)MCI 組在雙側上縱束、左側鉤狀束、胼胝體壓部的NDI 值降低，并且胼胝體壓部的NDI 值與MMSE 得分之間存在顯著的相關性，而正常對照組和MCI 組的FA 值沒有顯著差異，說明NODDI 可以較DTI 更好地反映認知障礙的嚴重程度。需要進一步的縱向研究來表明NODDI 在預測MCI轉變?yōu)锳D或跟蹤疾病進展等方面的作用。

NODDI提供了評估腦組織微觀結構變化的新方法，可以區(qū)分DTI 未定義的組織特征，如神經突密度、神經突方向離散度，但磁場強度對NODDI 參數(shù)有顯著影響，需要進一步研究在1.5 T和3.0 T磁場獲取的NODDI參數(shù)的差異[37]。

2 局限性與展望

2.1 局限性

磁共振擴散成像技術可以提供與MCI 的發(fā)生、發(fā)展相關的影像學標記物，是檢測MCI 患者微觀結構變化的重要工具，但仍存在一些技術問題需要解決：(1)各個研究中所選用的b值不同，需要結合信噪比、圖像質量和掃描時間進行優(yōu)化；(2)不同研究機構使用的掃描儀器、成像參數(shù)和重建算法不同，可以通過建立規(guī)范的圖像采集和后處理流程提高不同研究之間的可比性；(3)手動勾畫感興趣區(qū)的方法受主觀因素影響大，可以使用半自動或自動的分割技術來提高成像參數(shù)的可重復性。

2.2 展望

各種磁共振擴散成像技術都有自身獨特的優(yōu)勢和相對的局限性，接下來的研究可以對不同的技術進行比較，尋找在檢測MCI 的微結構改變中更加敏感、穩(wěn)定的參數(shù)以及參數(shù)和部位的組合；以卷積神經網(wǎng)絡為主要手段的深度學習可以自動對圖像進行高質量的特征提取，對于正常對照組和MCI 組的分類具有較高的準確性，可以使用深度學習技術對MCI 進行更深入的研究；多模態(tài)影像研究可以從多角度反映MCI 的結構和功能異常，可以聯(lián)合磁共振擴散成像、磁共振功能成像等多種技術為MCI的研究提供更加全面的信息。

3 結論

磁共振擴散成像技術在探索MCI 相關的病理機制、評估認知障礙嚴重程度、監(jiān)測疾病進展等方面具有巨大潛力。目前尚無能夠直接應用于MCI 臨床診斷的磁共振擴散成像技術，但我們相信隨著影像技術的日漸完善和發(fā)展，磁共振擴散成像技術會成為MCI影像檢查的重要工具。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。