動(dòng)態(tài)功能連接方法及在神經(jīng)精神疾病中的應(yīng)用研究

周洲，鐘元

作者單位：南京師范大學(xué)心理學(xué)院，南京210097

靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance，rs-fMRI)是基于大腦血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent，BOLD)的一種非侵入性技術(shù)，通過計(jì)算兩個(gè)腦區(qū)間的低頻振蕩時(shí)間序列信號(hào)的相關(guān)性來評估腦功能連接。功能連接能夠反映大腦不同區(qū)域之間神經(jīng)活動(dòng)的關(guān)系，是表征腦功能整合的有效方式[1]。目前，大腦功能連接的分析方法主要有靜態(tài)功能連接(static functional connectivity，SFC)和動(dòng)態(tài)功能連接(dynamic functional connection，DFC)。SFC 更多的是反映大腦的生理結(jié)構(gòu)，而不足以反映大腦內(nèi)部復(fù)雜神經(jīng)活動(dòng)的時(shí)變特征。為了進(jìn)一步探究功能連接的動(dòng)態(tài)變化，研究人員開始在時(shí)間尺度上估算時(shí)變的功能連接，即動(dòng)態(tài)功能連接(DFC)[2-3]。DFC不僅能夠觀察到不同感興趣區(qū)之間連接強(qiáng)度隨時(shí)間的變化情況，而且能夠捕獲自發(fā)重復(fù)出現(xiàn)的功能連接模式[4]。本研究將論述目前動(dòng)態(tài)功能連接的主要分析方法：滑動(dòng)窗分析[5](sliding window correlation，SWC)、小 波 變 換 相 干 法[6](wavelet transform coherence，WTC) 和 共 激 活 模 式[7](coactivation patterns，CAPs)，并探索其在神經(jīng)精神疾病中的研究進(jìn)展。最后，對該研究方法的綜合表現(xiàn)進(jìn)行總結(jié)與展望，以期為該領(lǐng)域的研究提供價(jià)值。

1 方法概述

動(dòng)態(tài)功能連接的常用分析方法主要包括滑動(dòng)窗相關(guān)法(SWC)、小波變換相干法(WTC)和共激活模式(CAPs)。其中SWC和WTC 都是基于窗口的方法，因其對DFC 顯著的檢測能力，而在DFC 分析中占據(jù)主導(dǎo)地位。常與聚類法結(jié)合使用[5-8]，用于獲得區(qū)域間成對的同步變化。共激活模式分析無需使用滑動(dòng)窗口，其關(guān)注的是大腦各區(qū)域自身的激活水平，也可以與聚類法合用，獲得靜息態(tài)下大腦穩(wěn)定的空間模式。近年來，不斷有改進(jìn)的方法和模型被提出，如圖論[9]、動(dòng)態(tài)條件相關(guān)[10](dynamic conditional correlation，DCC)模型、隱馬爾可夫模型[11]以及貝葉斯模型[12]等。下面，將詳細(xì)介紹三種主要的分析方法。

1.1 基于窗口的方法

1.1.1 滑動(dòng)窗相關(guān)法

滑動(dòng)窗相關(guān)法(SWC)是一種最常用的研究動(dòng)態(tài)功能連接的方法[8,13-14]。其分析流程是：首先確定窗口長度及窗口偏移量，再在整個(gè)時(shí)間序列上移動(dòng)窗口，每次移動(dòng)一個(gè)步長，截取到各個(gè)窗口的信號(hào)，計(jì)算各個(gè)窗口內(nèi)時(shí)間點(diǎn)的皮爾遜相關(guān)系數(shù)，作為每個(gè)窗口的動(dòng)態(tài)腦功能連接矩陣，一個(gè)窗口產(chǎn)生一個(gè)矩陣。通過不斷的滑動(dòng)截取和計(jì)算，得到整個(gè)時(shí)程上隨時(shí)間變化的一系列窗口的功能連接矩陣，即全腦的功能連接矩陣。其計(jì)算公式如公式1。

1.1.2 小波變換相干法

小波變換相干法(WTC)是一種常用的時(shí)頻分析技術(shù)[6]。WTC不需要選擇固定窗長，其可以根據(jù)信號(hào)頻率高低靈活的選擇適宜的窗長，在高頻段分析中采用較短的窗長，在低頻段分析中則采用較長的窗長，可以同時(shí)捕獲高頻和低頻信息。小波變換計(jì)算公式如公式2。

WTC 雖然無需選擇窗長且能更全面的捕捉大腦時(shí)頻域上的動(dòng)態(tài)特性，如時(shí)間、頻率、振幅和相位變化。但WTC 也存在不足之處。WTC方法會(huì)產(chǎn)生每對感興趣區(qū)的時(shí)頻圖，當(dāng)測量多個(gè)被試和腦區(qū)時(shí)會(huì)產(chǎn)生大量信息，這增加了后續(xù)分析的數(shù)據(jù)維度。另外，在WTC 中，基于經(jīng)驗(yàn)確定的基函數(shù)會(huì)對數(shù)據(jù)分析結(jié)果產(chǎn)生較大影響。因此，未來需要在減少數(shù)據(jù)維度以及尋找更科學(xué)的基函數(shù)確定方法方面多做努力。

1.2 不依賴窗口的方法:共激活模式分析方法

與以上兩種基于滑動(dòng)窗口的方法相比，Liu 等[18]提出的共激活模式分析方法(CAPs)無需使用滑動(dòng)窗口。其基本原理是當(dāng)種子區(qū)BOLD 信號(hào)強(qiáng)度超過特定閾值時(shí)，通過在幾個(gè)關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)對全腦空間圖進(jìn)行時(shí)間平均，基于它們的空間相似性對提取的時(shí)間幀進(jìn)行時(shí)間聚類，產(chǎn)生多個(gè)空間模式，聚類質(zhì)心即為“共激活模式”。相較于傳統(tǒng)相關(guān)分析或獨(dú)立成分分析假設(shè)的連續(xù)、持續(xù)的振蕩，該方法將fMRI 信號(hào)視為短暫、孤立的神經(jīng)波動(dòng)的結(jié)果。

CAPs 雖然聚焦于更小的時(shí)間尺度，僅使用一小部分測量數(shù)據(jù)提取網(wǎng)絡(luò)信息，但能揭示更復(fù)雜的腦功能變化，如強(qiáng)度、停留時(shí)間和交叉轉(zhuǎn)換模式。然而，CAPs 提取的空間模式取決于聚類數(shù)和定義關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)的閾值。同時(shí)聚類數(shù)還顯著影響對CAPs 的空間模式和時(shí)間分?jǐn)?shù)的解釋。未來的工作應(yīng)該通過研究不同的聚類數(shù)所提取空間模式的穩(wěn)定性和一致性，來探究最有效的聚類指標(biāo)。

2 動(dòng)態(tài)功能連接在神經(jīng)精神疾病中的應(yīng)用

動(dòng)態(tài)功能連接在臨床疾病中的應(yīng)用已經(jīng)較為常見。研究表明，神經(jīng)精神疾病患者全腦和局部網(wǎng)絡(luò)連接異常，功能連接動(dòng)態(tài)特性顯著變化。DFC 加深了對腦功能連接動(dòng)態(tài)特性的研究，促進(jìn)腦功能定位研究的發(fā)展。此外，DFC 對患者腦網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)特性進(jìn)行量化分析，有利于最終診斷和藥物治療。筆者著重介紹動(dòng)態(tài)功能連接在阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)、精神分裂癥(schizophrenia，SZ)和創(chuàng)傷后應(yīng)激障 礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)中 的 研 究進(jìn)展。

2.1 DFC在阿爾茲海默癥中的應(yīng)用

AD 是老年人群中常見的一種癡呆癥。其是以記憶障礙、認(rèn)知障礙、適應(yīng)行為受損為臨床特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。

研究表明，AD 患者的腦功能連接存在異常[19-25]。Schumacher等[19]采用滑動(dòng)窗分析方法，發(fā)現(xiàn)AD患者在弱連接狀態(tài)中停留時(shí)間長，視覺(visual network，VIS)和運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部連接減弱，網(wǎng)絡(luò)之間連接中斷，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)和任務(wù)積極網(wǎng)絡(luò)之間缺乏反相關(guān)性，這可能與認(rèn)知障礙有關(guān)。輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是AD 的早期階段[20]，提高對MCI 患者的診斷能力可能有助于在疾病發(fā)展的早期階段識(shí)別疾病，降低其發(fā)展成AD 的風(fēng)險(xiǎn)。Cordova-Palomera 等[21]對主觀認(rèn)知障礙、MCI 和AD 三種癡呆亞型組采用相位同步法進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與前兩者相比，AD患者的顳葉、額葉和DMN的DFC發(fā)生改變，全腦網(wǎng)絡(luò)亞穩(wěn)態(tài)顯著降低。Nunez 等[20]利用滑動(dòng)窗方法，發(fā)現(xiàn)振幅包絡(luò)相關(guān)的降低是AD 患者狀態(tài)間轉(zhuǎn)換次數(shù)減少的標(biāo)志，AD和MCI 患者在顳葉、額葉和中央?yún)^(qū)之間的DFC 顯著降低，且AD患者的左半球功能連接顯著減少，神經(jīng)元耦合異常。

研究表明Aβ、tau、灰質(zhì)和白質(zhì)是識(shí)別阿爾茲海默癥的生物標(biāo)記物[22-24]。Chen 等[22]分別提取白質(zhì)和灰質(zhì)的BOLD 信號(hào)時(shí)間序列，計(jì)算感興趣區(qū)的DFC 和動(dòng)態(tài)功能相關(guān)張量(dynamic functional correlation tensors，DFCT)，并根據(jù)DFC 和DFCT 的均方根提取特征，訓(xùn)練支持向量機(jī)分類器(support vector machine，SVM)，用于對輕度認(rèn)知障礙(MCI)的分類，顯著提高了分類精度。Ma 等[24]采用共激活模式分析，發(fā)現(xiàn)隨著腦脊液中tau的增加以及顳葉和海馬中Aβ 蛋白的沉積，涉及視覺網(wǎng)絡(luò)、顳葉和海馬的共激活模式轉(zhuǎn)變速度加快，AD患者大腦中信息流模式也會(huì)發(fā)生改變。

2.2 DFC在SZ中的應(yīng)用

SZ是一種嚴(yán)重的全球性精神類疾病，其主要癥狀為幻覺、妄想、言語、行為混亂、社交退縮和各種認(rèn)知缺陷。

Anticevic 等[26]以丘腦為種子點(diǎn)研究SZ 和雙向情感障礙患者(bipolar disorder，BD)，發(fā)現(xiàn)SZ 患者的丘腦與皮質(zhì)之間耦合增加，與前額葉(prefrontal cortex，PFC)、紋狀體和小腦之間的耦合減少，丘腦的連接異?？梢詼?zhǔn)確區(qū)分SZ 患者與對照組，而對BD 與對照組的分類精度稍低。說明丘腦的異常連接是區(qū)分SZ 和BD 的生物標(biāo)記物。Ma 等[27]采用局部一致性方法分析DMN 的局部功能，發(fā)現(xiàn)SZ 患者的DMN 內(nèi)前額葉-邊緣-紋狀體系統(tǒng)的神經(jīng)元低頻波動(dòng)的同步性顯著降低，右額上回和左眶額回之間的功能連接增加，這與Mingoia 等[28]的研究一致，即前額葉作為一種代償機(jī)制，在SZ 患者中具有高連接性，這雖然在一定程度上解決了SZ 患者的情緒調(diào)節(jié)問題，但長期的代償反應(yīng)會(huì)加重大腦功能障礙。Kottaram 等[29]采用滑動(dòng)窗方法對功能連接的時(shí)間特征和空間特征進(jìn)行的動(dòng)態(tài)建模，使用支持向量機(jī)分類技術(shù)，發(fā)現(xiàn)結(jié)合功能連接時(shí)間和空間的動(dòng)態(tài)特性能更有效地預(yù)測SZ，準(zhǔn)確度超過90%，且SZ患者的灰質(zhì)萎縮與功能連接空間范圍的動(dòng)態(tài)變化有關(guān)。同時(shí)，與DMN相比，基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)和VIS的異常連接能有效地區(qū)分SZ和對照組。另外，他們在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，SZ 患者在以DMN，執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(executive network，CEN)低激活為特征的狀態(tài)中的停留時(shí)間長，而較難轉(zhuǎn)換到以DMN 高激活為特征的狀態(tài)中。說明了SZ 患者存在大規(guī)模腦網(wǎng)絡(luò)連接異常，這與Miller等[30]的研究一致，也解釋了SZ患者的不良行為和情緒調(diào)節(jié)障礙[11]。

2.3 DFC在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙中的應(yīng)用

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)是一種嚴(yán)重的焦慮障礙，當(dāng)個(gè)體暴露于死亡或嚴(yán)重傷害威脅的一個(gè)或多個(gè)事件，反應(yīng)強(qiáng)烈恐懼、無助時(shí)會(huì)發(fā)生?；颊咄ǔＲ载瑝簟⑶秩胧接洃?、閃回、生理喚醒和創(chuàng)傷提醒的形式重新體驗(yàn)創(chuàng)傷事件，可能會(huì)表現(xiàn)出過度警覺、過度驚嚇、注意力難以集中等亢奮狀態(tài)。

已有研究表明，PTSD 患者的小腦、顳葉、島葉和枕葉中部皮層連接異常，中腦、海馬旁回和楔前葉/后扣帶回的功能連接降低[31]。Chen 等[32]以左海馬旁回為種子點(diǎn)，對PTSD、創(chuàng)傷暴露組和正常對照組進(jìn)行DFC 分析，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，創(chuàng)傷暴露組的左海馬旁回與小腦、額中回和額上回的功能連接均降低，且PTSD 組左海馬旁回與前扣帶回之間的DFC 時(shí)變性更大，表明DFC 變異程度可能與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。Fu 等[33]通過對PTSD 患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)區(qū)域同質(zhì)性(dynamic regional homogeneity，dReHo)分析，發(fā)現(xiàn)左側(cè)楔前葉(precuneus，PCu)異常，他們進(jìn)一步以左側(cè)PCu 為種子點(diǎn)進(jìn)行全腦的DFC 分析，發(fā)現(xiàn)左側(cè)PCu 和左側(cè)頂葉功能連接中斷，和左側(cè)腦島功能連接增加，表明左側(cè)PCu可能是識(shí)別PTSD的生物學(xué)標(biāo)記。此外，Weng 等[34]發(fā)現(xiàn)DMN 的主要區(qū)域，包括內(nèi)側(cè)前額葉皮層(middle prefrontal cortex，mPFC)、PCu 和角回的激活滯后，且mPFC的激活時(shí)間與癥狀嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)，說明PTSD患者的大腦激活較慢，這可能與其認(rèn)知障礙及情緒調(diào)節(jié)障礙有關(guān)。

同時(shí)，研究人員用機(jī)器學(xué)習(xí)對患者分類[31,35-36]。Jin 等[31]發(fā)現(xiàn)動(dòng)態(tài)的功能連接和有效連接對PTSD 患者的分類精度達(dá)到90%，顯著高于靜態(tài)的功能連接和有效連接。Rangaprakash等[36]對PTSD、伴有輕度腦損傷的創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者和正常對照組進(jìn)行有效連接動(dòng)態(tài)建模，利用支持向量機(jī)分類器進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)內(nèi)側(cè)前額葉皮層→島葉、島葉→杏仁核、杏仁核→海馬、海馬→楔前葉四條路徑異常，對疾病分類的準(zhǔn)確度達(dá)到81.4%，且具有一定的預(yù)測能力。

2.4 DFC在其他神經(jīng)精神疾病中的應(yīng)用

Fiorenzato 等[37]用動(dòng)態(tài)功能連接分析帕金森病三種認(rèn)知狀態(tài)(正常認(rèn)知、輕度認(rèn)知障礙和癡呆)之間的腦功能連接差異，發(fā)現(xiàn)癡呆型帕金森患者停留在離散狀態(tài)中的時(shí)間最長，且狀態(tài)間轉(zhuǎn)換次數(shù)與認(rèn)知水平正相關(guān)，這說明DFC 的時(shí)間特性可以作為衡量帕金森認(rèn)知衰退程度的一項(xiàng)指標(biāo)。Fateh等[38]以右側(cè)杏仁核為種子區(qū)，評估雙相情感障礙患者(BD)和抑郁癥患者(major depressive disorder，MDD)杏仁核亞區(qū)的dFC，發(fā)現(xiàn)與BD 患者相比，MDD 患者的右側(cè)中央內(nèi)側(cè)和小腦之間的dFC降低，右側(cè)葉外側(cè)回和左側(cè)中央后回之間的dFC升高。Wang等[39]基于三重網(wǎng)絡(luò)模型(DMN、CEN和突顯網(wǎng)絡(luò))，發(fā)現(xiàn)BD 患者和MDD 患者的后DMN 和右CEN 以及MDD 患者的前DMN 和右CEN 的動(dòng)態(tài)功能連接可變性降低。表明腦網(wǎng)絡(luò)DFC 差異可以作為區(qū)分BD和MDD的一個(gè)生物學(xué)指標(biāo)。Bernas等[6]利用小波變換相干法識(shí)別靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)之間的相關(guān)模式，并提取多對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的同相相干特征，用于訓(xùn)練支持向量機(jī)分類器，發(fā)現(xiàn)社會(huì)執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)之間的動(dòng)態(tài)時(shí)間特性可以作為診斷自閉癥譜系障礙的生物標(biāo)記物，以腹側(cè)流介導(dǎo)的左右額頂葉的時(shí)間同步性作為分類特征訓(xùn)練的分類器顯著提高了分類精度。

3 總結(jié)與展望

通過對動(dòng)態(tài)功能連接分析方法及其在臨床方面應(yīng)用的研究，發(fā)現(xiàn)DFC 為探索大腦神經(jīng)活動(dòng)在時(shí)間和空間上的變化情況提供了一種新的視角和手段。例如，DFC與聚類算法相結(jié)合識(shí)別腦功能連接模式；利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法，DFC 顯著提高了患者與對照組的分類精度；還可以用于腦磁圖(magnetoencephalogram，MEG)與fMRI 相結(jié)合進(jìn)行多模態(tài)影像學(xué)分析，提高腦區(qū)定位的精度。然而，DFC 仍然存在著一些局限。腦部疾病可能導(dǎo)致腦萎縮，從而引起大腦空間變化，經(jīng)過預(yù)處理的空間配準(zhǔn)仍然無法保證被試間的一致性，未來需要研究更加準(zhǔn)確的配準(zhǔn)方法；此外，DFC與機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合，訓(xùn)練的預(yù)測模型穩(wěn)定性無法保證，未來可以采取更穩(wěn)定的特征提取方法，或者增加樣本量。

總之，靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù)已經(jīng)成為一個(gè)在電生理學(xué)領(lǐng)域常用的方法。盡管在方法論上仍存在一些問題，但DFC代表了大腦連接研究的一個(gè)新研究領(lǐng)域，被越來越多的研究者使用。未來需要更加努力的開發(fā)動(dòng)態(tài)功能連接方法，精確識(shí)別信息豐富的DFC 指標(biāo)，以期能夠在各種神經(jīng)精神疾病中有更廣泛的應(yīng)用。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。