楊銘雯 劉玉婷 楊明

先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）是兒童最常見的先天畸形，發(fā)病率約為0.8%[1]。隨著外科手術(shù)水平的提高和圍手術(shù)期護(hù)理的改善，CHD 患兒的長期存活率高達(dá)90%[2]。CHD 患兒常存在神經(jīng)發(fā)育異常，其短期和長期的神經(jīng)發(fā)育障礙對執(zhí)行功能、記憶力、語言、社交和生活質(zhì)量均會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響[2]。以往認(rèn)為神經(jīng)發(fā)育障礙與手術(shù)有關(guān)，最近的研究[3-5]證實(shí)CHD 患兒術(shù)前就已經(jīng)存在神經(jīng)發(fā)育異常，可能是由于遺傳和表觀遺傳因素、非遺傳因素（出生低體質(zhì)量、低胎齡等）、血流動(dòng)力學(xué)改變以及腦灌注和氧合異常，導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)和功能損傷及神經(jīng)發(fā)育障礙；而出生后的呼吸問題、使用體外循環(huán)的心臟大手術(shù)和術(shù)后并發(fā)癥都可能進(jìn)一步導(dǎo)致腦損傷的發(fā)生。如何采用無創(chuàng)量化的手段來評估CHD兒童的腦損傷是近年來的熱點(diǎn)問題，MRI 由于其無輻射、軟組織分辨力高等獨(dú)特優(yōu)勢在兒童腦發(fā)育的研究中發(fā)揮了重要的作用。本文綜述了近年來采用MRI 技術(shù)評估CHD 患兒腦損傷的現(xiàn)狀及進(jìn)展，重點(diǎn)關(guān)注影像學(xué)與神經(jīng)發(fā)育之間的關(guān)系。

1 多模態(tài)MRI 對CHD 患兒腦損傷的評估應(yīng)用

1.1 結(jié)構(gòu)MRI 利用結(jié)構(gòu)MRI 定量測量腦體積有助于評估CHD 患兒的腦生長軌跡。研究[4,6-7]表明CHD 患兒腦體積減少，包括總腦體積、灰質(zhì)體積、白質(zhì)體積和小腦體積等。最近一項(xiàng)動(dòng)態(tài)縱向研究[8]發(fā)現(xiàn)CHD 患兒腦體積生長速度明顯低于正常兒童，提示其腦生長軌跡發(fā)生了改變，這可能與產(chǎn)前和出生后的多種因素相關(guān)。大腦皮質(zhì)外表面的腦溝、皮質(zhì)折疊、表面積與體積等在發(fā)育過程中會(huì)發(fā)生復(fù)雜的變化，可以作為腦成熟的標(biāo)志，對評價(jià)腦健康狀況有重要意義[9]。研究[10]證實(shí)CHD 患兒存在皮質(zhì)體積減少和皮質(zhì)折疊延遲，且這些發(fā)育異常與腦供氧不足有關(guān)，這種改變可能在胎兒時(shí)期就存在，并持續(xù)至青春期[11-12]。值得注意的是，CHD 患兒的大腦結(jié)構(gòu)損傷可能長期影響神經(jīng)發(fā)育。Fontes 等[13]報(bào)道了CHD 患兒海馬體積和執(zhí)行功能之間的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系，強(qiáng)調(diào)了結(jié)構(gòu)MRI 在探索大腦結(jié)構(gòu)差異和功能缺陷關(guān)系的重要性。多項(xiàng)研究[5-6]證實(shí)腦結(jié)構(gòu)損傷和腦發(fā)育減退對CHD 兒童長期運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和行為功能的影響，提示CHD 兒童早期臨床干預(yù)和長期隨訪十分必要。

1.2 MR 擴(kuò)散成像 大腦微結(jié)構(gòu)成熟是一個(gè)長期而復(fù)雜的過程，一般從胎兒時(shí)期持續(xù)到青少年時(shí)期。大腦皮質(zhì)由各種神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)及大量出入皮質(zhì)的神經(jīng)纖維組成，大腦白質(zhì)主要由神經(jīng)纖維組成。神經(jīng)纖維通過連接不同腦區(qū)的神經(jīng)元進(jìn)行信息傳遞與編碼, 其完整性反映大腦皮質(zhì)發(fā)育及成熟程度。擴(kuò)散MRI（diffusion MRI,DMRI）技術(shù)是研究早期腦微結(jié)構(gòu)發(fā)育異常的關(guān)鍵，DMRI 通過施加不同參數(shù)的梯度脈沖來測量微米尺度的水分子擴(kuò)散差異，從而計(jì)算出細(xì)胞完整性和組織微結(jié)構(gòu)的信息。擴(kuò)散張量成像（DTI）可以識(shí)別組織內(nèi)的水分子運(yùn)動(dòng)，重建白質(zhì)纖維束，提供高分辨力腦組織的微結(jié)構(gòu)。DTI 的基本參數(shù)如各向異性分?jǐn)?shù)（FA）、平均擴(kuò)散率（mean diffusivity,MD）等能反映腦組織的許多重要信息，如神經(jīng)元密度、纖維取向擴(kuò)散、髓鞘化程度、游離水含量和軸突直徑。神經(jīng)突方向分散度與密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging,NODDI）是一種新興的DMRI 技術(shù)，可用來評估神經(jīng)軸突和樹突微結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度，從而可以反映神經(jīng)纖維的形態(tài)學(xué)信息[14]。

研究[3,15-16]顯示CHD 患兒術(shù)前的腦白質(zhì)FA 值明顯減低，提示CHD 患兒腦白質(zhì)纖維存在發(fā)育延遲。而 Claessens 等[17]前瞻性對 74 例 CHD 足月新生兒進(jìn)行DTI 檢查，發(fā)現(xiàn)了CHD 患兒腦微結(jié)構(gòu)發(fā)育遵循與健康新生兒和早產(chǎn)兒相同的組織模式（從后到前，從尾側(cè)到頭側(cè)，從中心到外周），但是存在腦微結(jié)構(gòu)成熟障礙；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)不同程度的產(chǎn)前腦血流量和血氧含量紊亂，可能是不同類型CHD 之間腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性差異的根本原因。另一項(xiàng)研究[18]證實(shí)，CHD 大腦皮質(zhì)發(fā)育不成熟的主要原因是樹突分支受損，證實(shí)腦微結(jié)構(gòu)發(fā)育受阻是宏觀結(jié)構(gòu)變化（如腦體積和皮質(zhì)折疊減少）的基礎(chǔ)。其他使用DTI 和NODDI 的研究發(fā)現(xiàn)CHD 患兒術(shù)后存在大量白質(zhì)纖維束的表觀軸突密度減低，且這些纖維束大多是長聯(lián)結(jié)束，與各種高級認(rèn)知功能有關(guān)，包括語言、學(xué)習(xí)、記憶、注意力和視覺空間處理[19-20]。未來的研究可進(jìn)一步探索CHD 患兒白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變的神經(jīng)認(rèn)知結(jié)局，以便更深入地了解CHD 患兒所面臨的長期神經(jīng)發(fā)育障礙的機(jī)制。

1.3 磁共振波譜成像（MRS） MRS 可以無創(chuàng)性地測量活體細(xì)胞內(nèi)包括乳酸、N-乙酰天冬氨酸和膽堿等代謝物的相對水平。其中，乳酸反映腦內(nèi)無氧酵解的情況；N-乙酰天門冬氨酸主要位于成熟神經(jīng)元內(nèi)，其減少往往顯示神經(jīng)元功能損害；膽堿是細(xì)胞膜代謝的指標(biāo)。研究[3,21-22]表明，CHD 患兒的腦部N-乙酰天冬氨酸/膽堿比值及FA 值都較健康對照組低，且腦微結(jié)構(gòu)和代謝性腦發(fā)育異常使腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加。而Gertsvolf 等[23]在分析代謝的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步定量分析了神經(jīng)遞質(zhì)（谷氨酸）和能量代謝物質(zhì)（谷氨酰胺、檸檬酸鹽、肌酸和乳酸），證明CHD 患兒深層皮質(zhì)體積減少與區(qū)域性腦能量代謝物質(zhì)的改變有關(guān)。另一項(xiàng)研究[24]發(fā)現(xiàn)術(shù)后多個(gè)臨床指標(biāo)與頂葉白質(zhì)N-乙酰天冬氨酸降低有關(guān)，提示圍術(shù)期的干預(yù)可能改善CHD 患兒的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局。由此可見，MRS 提供的代謝信息為探索CHD 患兒神經(jīng)發(fā)育障礙的內(nèi)在機(jī)制提供了重要的依據(jù)。

1.4 功能MRI（fMRI） 血氧水平依賴（BOLD）-fMRI是一種無創(chuàng)性活體腦功能成像技術(shù)，其原理是人腦功能區(qū)活動(dòng)時(shí)，局部腦組織靜脈血氧濃度較周圍組織高,脫氧血紅蛋白（較強(qiáng)的順磁性物質(zhì)）減少，導(dǎo)致 T2WI 上局部信號(hào)增加[25]。King 等[26]采用 BOLD-fMRI 對n-back 任務(wù)中工作記憶的神經(jīng)機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，雖然CHD 組和正常對照組都激活了相似的額葉-頂葉工作記憶網(wǎng)絡(luò)，但是與對照組相比，CHD組在左側(cè)楔前葉和右側(cè)額下回的任務(wù)誘導(dǎo)失活較少，說明CHD 術(shù)后患兒的工作記憶表現(xiàn)較差。De Asis-Cruz 等[27]以足月健康新生兒為對照，采用靜息態(tài) fMRI（resting state-fMRI, rs-fMRI）對 CHD 新生兒心臟手術(shù)前的腦功能連通性研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)MRI 上沒有結(jié)構(gòu)性腦損傷的CHD 新生兒會(huì)表現(xiàn)出多個(gè)腦區(qū)的連通性障礙，類似于DTI 觀察到的彌漫性白質(zhì)變化。因此，rs-fMRI 可作為腦功能改變的潛在早期生物標(biāo)志物，對CHD 兒童的早期干預(yù)具有重要意義。

1.5 動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling,ASL） ASL是一種利用脈沖標(biāo)記動(dòng)脈血液中的水分子作為內(nèi)源性對比劑，實(shí)現(xiàn)腦灌注成像的fMRI 技術(shù)。ASL 具有較高的灌注率，可定量測量腦血流量，有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)CHD 患兒腦損傷。偽連續(xù)式ASL(pseudocontinuous ASL,pCASL）具有高信噪比和高標(biāo)記效率的特點(diǎn)，已經(jīng)成為新生兒和兒童的首選技術(shù)[28]。Nagaraj 等[29]使用pCASL 技術(shù)比較了正常新生兒和CHD 新生兒的整體和局部腦灌注情況，認(rèn)為CHD新生兒的術(shù)前血流動(dòng)力學(xué)異常是術(shù)前腦灌注降低的原因，且可能進(jìn)一步導(dǎo)致腦微結(jié)構(gòu)和代謝異常。Fogel 等[30]發(fā)現(xiàn)單心室CHD 患兒的手術(shù)次數(shù)與腦損傷發(fā)生率呈正相關(guān)，而腦血流量與腦損傷發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)，證實(shí)術(shù)前、術(shù)中的多種因素均可導(dǎo)致腦損傷，并與神經(jīng)發(fā)育結(jié)局相關(guān)?？偟膩碚f，ASL 在評價(jià)CHD 患兒腦灌注方面具有較好的應(yīng)用價(jià)值。

2 多模態(tài)MRI 評估CHD 患兒腦損傷的局限性及發(fā)展方向

2.1 局限性 多模態(tài)MRI 技術(shù)可對CHD 兒童的腦損傷和神經(jīng)發(fā)育有更深入的認(rèn)識(shí)，但兒童很難配合檢查，即使鎮(zhèn)靜狀態(tài)下也難以堅(jiān)持長時(shí)間的MRI掃描，因而很難在臨床廣泛開展高質(zhì)量的結(jié)構(gòu)及功能序列掃描。另外，CHD 病種間的異質(zhì)性和較小的CHD 兒童樣本量也是目前研究中遇到的一大問題[31]。最后，兒童的生長發(fā)育是一個(gè)復(fù)雜且動(dòng)態(tài)變化的過程，如何縱向追蹤C(jī)HD 患兒的腦發(fā)育，發(fā)現(xiàn)影響該類患兒生長發(fā)育有關(guān)的重要因素，還需要更科學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)以及更可靠、精細(xì)的運(yùn)算方法。

2.2 發(fā)展方向 目前關(guān)于CHD 患兒腦結(jié)構(gòu)損傷的研究，特別是MRI 觀察結(jié)構(gòu)性腦損傷的研究多有報(bào)道[5,31]，而有關(guān)腦功能損傷的研究報(bào)道相對較少，這是因?yàn)閮和枰阪?zhèn)靜狀態(tài)下進(jìn)行掃描，會(huì)影響腦功能網(wǎng)絡(luò)的狀態(tài)[27]。未來針對兒童的睡眠規(guī)律獲得無鎮(zhèn)靜狀態(tài)下的功能MRI 數(shù)據(jù)，是有效評估CHD患兒腦功能損傷的研究方向之一。另外，目前利用神經(jīng)影像技術(shù)評估CHD 患兒腦發(fā)育的大多數(shù)研究都集中在胎兒時(shí)期或兒童發(fā)育期間的單個(gè)時(shí)間點(diǎn)?？紤]到生長發(fā)育因素的影響，采用多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的MRI 縱向研究更有可能闡明術(shù)后腦發(fā)育與今后神經(jīng)認(rèn)知結(jié)局之間的關(guān)系。最后，引入人工智能的方法對影像進(jìn)行精準(zhǔn)分析，并加入更多的臨床、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、環(huán)境等變量，將有助于全面、可靠地分析與兒童生長發(fā)育各個(gè)重要時(shí)期高級神經(jīng)認(rèn)知功能相關(guān)的影響因素。

3 小結(jié)

綜上所述，先天性心血管畸形、腦損傷和腦發(fā)育之間存在累積和協(xié)同的關(guān)系?；虍惓！⒀鲃?dòng)力學(xué)改變以及手術(shù)等因素均可能引起CHD 患兒的腦結(jié)構(gòu)和功能的異常；治療性的手術(shù)糾正了CHD患兒血流動(dòng)力學(xué)的異常，也會(huì)在某種程度上促進(jìn)腦損傷的修復(fù)。結(jié)合臨床各項(xiàng)指標(biāo)，采用無創(chuàng)的多模態(tài)MRI 技術(shù)來分析CHD 患兒腦發(fā)育相關(guān)的重要影響因素，有助于臨床醫(yī)生在治療CHD 的同時(shí)有目的性地關(guān)注該類兒童的腦健康，這對于最大程度促進(jìn)CHD 患兒的康復(fù)有著非常重要的意義。