腫瘤過繼性細(xì)胞免疫治療中CAR-T及TCR-T療法研究進展

張青青?許蓮蓉

【摘要】近年來，新的生物技術(shù)不斷被應(yīng)用于臨床，其中的腫瘤免疫治療就是一種新型的抗腫瘤療法。免疫治療指在腫瘤微環(huán)境中，通過刺激免疫功能，增強抗腫瘤免疫，進而直接識別和殺傷腫瘤細(xì)胞。目前被應(yīng)用于臨床的腫瘤免疫治療方法有免疫檢查點治療、細(xì)胞因子、腫瘤疫苗、過繼性細(xì)胞免疫治療（ACI）等。ACI是重要的腫瘤免疫治療方法，由于ACI可以在不損害免疫系統(tǒng)及其功能的情況下殺死腫瘤細(xì)胞，而且能夠避免腫瘤免疫逃逸，所以成為國內(nèi)外研究的熱點。經(jīng)基因修飾改造T 淋巴細(xì)胞是ACI臨床應(yīng)用研究最深入的領(lǐng)域。經(jīng)基因修飾改造的T淋巴細(xì)胞可分為嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）及T細(xì)胞受體改造的T細(xì)胞（TCR-T），該文就CAR-T及TCR-T療法的研究進展進行綜述。

【關(guān)鍵詞】腫瘤;過繼性細(xì)胞;免疫治療;嵌合抗原受體T細(xì)胞;T細(xì)胞受體改造的T細(xì)胞;

臨床應(yīng)用

Research progress on CAR-T and TCR-T in adoptive cellular immunotherapy for tumors Zhang Qingqing， Xu Lianrong. Department of Hematology， Second Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China

Corresponding author， Xu Lianrong， E-mail： qing19834518006@ 163. com

【Abstract】In recent years， novel biological technologies have been constantly applied in clinical practice. Immunotherapy is considered as a new type of anti-tumor therapy. Immunotherapy in the tumor microenvironment stimulates immune function， enhances anti-tumor immunity， and then directly recognizes and kills tumor cells. At present， multiple immunotherapies have been utilized to treat tumors， such as immune checkpoint therapy， cytokines， tumor vaccines， adoptive cellular immunotherapy （ACI）， etc. ACI can kill tumor cells without compromising the immune system and function， and avoid tumor immune escape， which has become a research hot spot at home and abroad. The genetically-modified T cell is the deepest field in the clinical application of ACI. The genetically-modified T cells can be divided into chimeric antigen receptor T cells （CAR-T） and T-cell receptor-modified T cells （TCR-T）. In this article， the research progress on CAR-T and TCR-T therapies was reviewed.

【Key words】Tumor;Adoptive cell;Immunotherapy;Chimeric antigen receptor T cell;

T-cell receptor-modified T cell;Clinical application

惡性腫瘤發(fā)病率逐年升高，已成為人類面臨的共性問題。傳統(tǒng)的治療方法存在一定的局限性，近年來，新的生物技術(shù)不斷被應(yīng)用于臨床，其中的腫瘤免疫治療就是一種新型的抗腫瘤療法。目前被應(yīng)用于臨床的腫瘤免疫治療方法有免疫檢查點治療、細(xì)胞因子、腫瘤疫苗、過繼性細(xì)胞免疫治療（ACI）等[1]。由于ACI可以在不損害免疫系統(tǒng)及其功能的情況下殺死腫瘤細(xì)胞，而且能夠避免腫瘤免疫逃逸，所以成為國內(nèi)外研究的熱點。ACI通過將體外培養(yǎng)、活化和基因修飾的自體或異體細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，讓這類細(xì)胞在體內(nèi)識別并黏附腫瘤細(xì)胞，同時誘導(dǎo)自體產(chǎn)生免疫應(yīng)答進而殺傷腫瘤細(xì)胞，是一種被動免疫治療[2]。目前，經(jīng)基因修飾改造T淋巴細(xì)胞是ACI臨床應(yīng)用研究最深入的領(lǐng)域。

經(jīng)基因修飾改造的T淋巴細(xì)胞可分為嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）及T細(xì)胞受體改造的T細(xì)胞（TCR-T）[3]。CAR-T療法識別的靶抗原均為細(xì)胞表面蛋白，而TCR-T療法能識別組織相容性復(fù)合體（MHC）分子呈現(xiàn)的細(xì)胞內(nèi)抗原片段，因此TCR-T療法具有更廣泛的靶點。然而，TCR-T療法受MHC限制，需要MHC才能識別靶標(biāo)，激活T淋巴細(xì)胞功能，這是TCR-T療法的劣勢。而且，TCR-T療法的抗原識別能力較弱，往往不能對癌細(xì)胞形成有效的攻擊[4]。本文就CAR-T、TCR-T療法的研究進展進行綜述。

一、CAR-T療法

1.相關(guān)機制

目前，以CD19為導(dǎo)向的CAR-T療法可有效治療B淋巴細(xì)胞惡性腫瘤，通過將編碼腫瘤特異性受體的轉(zhuǎn)基因引入T淋巴細(xì)胞，特異性識別靶抗原從而殺傷靶細(xì)胞[5]。CAR-T療法是基于Ig的單鏈可變片段（scFv）與天然完整表面抗原的結(jié)合，不依賴MHC分子識別，可避免因MHC分子表達(dá)的減少而出現(xiàn)的腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。

腫瘤特異性受體中的嵌合抗原受體（CAR）含有抗原識別區(qū)、胞外鉸鏈區(qū)、跨膜區(qū)以及細(xì)胞內(nèi)的信號傳遞域。CAR的結(jié)構(gòu)目前研發(fā)到了第4代。第1代CAR包含CD3ζ鏈激活的1個信號域的單鏈抗體抗原結(jié)合表位，CD3ζ鏈在T淋巴細(xì)胞活化、靶細(xì)胞裂解、IL-2分泌調(diào)節(jié)方面有重要作用，但第1代CAR在體內(nèi)的增殖能力有限，容易使T淋巴細(xì)胞凋亡。第2代CAR增加了1個共刺激信號分子CD28或4-1BB（CD137）。CD28具有較強的抗腫瘤活性，而4-1BB的優(yōu)點是能延長T淋巴細(xì)胞的存活時間并維持其抗腫瘤作用。第2代CAR增殖能力較第1代強，且能分泌更多細(xì)胞因子、抗凋亡蛋白[4]。第3代CAR不僅可以同時表達(dá)2個共刺激信號分子，而且能夠分泌更多的IFN-γ，抗腫瘤細(xì)胞毒作用更高，但最近的研究表明，只有第2代CAR才能激活CD3ζ，并且第2代CAR比第3代具有更強的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和殺瘤活性[6]。第4代CAR能夠在腫瘤中分泌特定的細(xì)胞因子（如IL-12），從而改變腫瘤微環(huán)境，并影響和激活其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)。

2. CAR-T療法在血液腫瘤中的應(yīng)用

2種抗CD19 的CAR-T——Kymriah和Yescarta被越來越多地應(yīng)用于癌癥治療。CAR-T在白血病和淋巴瘤中表現(xiàn)出強大的抗腫瘤作用。CAR-T療法最常作用的靶點是CD19，后續(xù)大量的研究顯示治療血液惡性腫瘤最有效的靶點包括用于血漿惡性腫瘤的CD22、CD20、ROR1、Ig的Kappa鏈、B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）、CD138以及用于骨髓惡性腫瘤的CD33、 CD123和Lewis Y 抗原（LeY） 等[7]。

CD19是一種跨膜糖蛋白，表達(dá)于正常B淋巴細(xì)胞分化的各個階段。它在多種B淋巴細(xì)胞惡性腫瘤中均有表達(dá)，包括95%以上的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）[8]。CD22亦是一種特異性跨膜糖蛋白，參與B淋巴細(xì)胞的分化、存活和凋亡，亦是治療B淋巴細(xì)胞惡性腫瘤的理想靶點，如NHL和ALL[9]。Ramos等（2017年）以CD30為靶點的CAR-T療法效果明顯。帶有不同共刺激因子的以CD33為靶點的CAR-T療法對白血病療效顯著[10]。此外，針對CD7的CAR-T療法已被應(yīng)用于臨床[11]。一項研究提示，針對FLT3的CAR-T依賴于單鏈抗體識別CAR的結(jié)構(gòu)域，也顯示出良好的治療效果，但其無法區(qū)分野生型FLT3和突變型FLT3[12]。Wang等（2018年）發(fā)現(xiàn)，CAR-T在體外（有或無FLT3突變）對FLT3突變白血病和急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML）患者骨髓外周血單個核細(xì)胞均有特異性殺傷作用，且對FLT3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)序列（FLT3-ITD）細(xì)胞有較強的殺傷作用，因此基于FLT3配體的CAR-T療法可能對FLT3突變AML有效。BCMA是一種維持漿細(xì)胞動態(tài)平衡的細(xì)胞表面受體，廣泛表達(dá)于晚期B淋巴細(xì)胞，但在其他正常細(xì)胞上不表達(dá)[13]。Brudno等（2018年）進行的一項研究提示BCMA是CAR-T療法治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的最佳靶點。

3. CAR-T療法在實體瘤中的應(yīng)用

對實體瘤的早期臨床研究顯示，CAR-T抗腫瘤活性差，毒性弱。腫瘤抗原的異質(zhì)性、毒性控制、浸潤不足、增殖和持久性差以及復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境（TME）是CAR-T療法擴展到實體瘤的主要障礙。其機制可能為：①CAR-T被轉(zhuǎn)移到腫瘤時雖然激發(fā)了一定程度的受體活性，但有意義的反應(yīng)很少;②在TME中CAR-T缺乏實質(zhì)性增殖和存活條件;③輸注CAR-T后靶向抗原表達(dá)顯著降低，突顯了抗原丟失和抗原異質(zhì)性是該療法成功的障礙。為了避免免疫逃逸和提高安全性，腫瘤相關(guān)抗原（TAA）通常被選為CAR-T療法的靶點，TAA在腫瘤組織中特異性高表達(dá)，但在正常組織中或多或少也會表達(dá)，這使CAR-T療法發(fā)生非靶點交叉反應(yīng)。Rosey等（2016年）的研究表明糖基化抗原可作為CAR-T療法的理想靶點，在白血病和胰腺癌等多種癌癥鼠類模型中產(chǎn)生強大的細(xì)胞毒性作用，由此提示糖基化抗原可能是比TAA更安全的靶點。TME中許多未知的免疫抑制機制可能與腫瘤逃避免疫監(jiān)測有關(guān)，免疫檢查點抑制劑可以逆轉(zhuǎn)免疫抑制的TME，提高治療效果。例如，通過干擾程序性細(xì)胞死亡蛋白-1 （PD-1）增強CAR-T的抗腫瘤療效[14]。在腫瘤局部重復(fù)輸注新鮮擴增的CAR-T可能會增強其在TME中的持久性和功能，因此，使CAR-T能夠在腫瘤體內(nèi)持續(xù)擴增和存活是當(dāng)前探索的重點。此外，要確定CAR-T療法是否可作為實體瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，尚需要進行更多的臨床試驗。

4. CAR-T療法的不良反應(yīng)

所有CAR-T療法均有不良反應(yīng)，常見的包括細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性。CRS是一種由細(xì)胞因子顯著增加并伴CAR-T在體內(nèi)快速激活和增殖引起的全身炎癥反應(yīng)，通常發(fā)生在第1次輸注CAR-T后的幾日內(nèi)，包括發(fā)熱、呼吸增快、精神異常、心律失常、皮疹和缺氧等癥狀[15]。2018年美國移植和細(xì)胞治療學(xué)會（ASTCT）發(fā)布了CRS和神經(jīng)毒性的新定義和分級的建議，該定義和分級比較客觀、便于應(yīng)用[16]。已有研究報道CRS與IL-6和IFN-γ濃度升高有關(guān)，因此，細(xì)胞因子導(dǎo)向治療包括IL-6受體抑制劑托西珠單抗和TNF抑制劑依那西普在CRS的治療中起著關(guān)鍵作用。FDA最近批準(zhǔn)Tocilizumab用于治療CAR-T誘導(dǎo)的CRS[17]。神經(jīng)毒性又稱免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），是CAR-T的另一嚴(yán)重不良反應(yīng)，涉及腦病、尋找單詞困難、閉塞和全身癲癇[16]。與CRS不同的是，神經(jīng)毒性對IL-6無反應(yīng)，靜脈

應(yīng)用地塞米松和口服抗驚厥藥物是可用的治療方法。

雖然CAR-T療法的成功為腫瘤患者帶來了新希望，但仍有一些問題需要解決，例如在CAR-T療法中出現(xiàn)的抗原逃逸容易導(dǎo)致CAR-T衰竭和疾病復(fù)發(fā)，減少甚至避免CAR-T在擴增過程中的毒性，以及因為缺乏持久性未能實現(xiàn)深度分子緩解等。此外，大多數(shù)實體瘤對CAR-T療法不敏感是因為無足夠的和典型的分子靶點，難以控制免疫抑制。由此可見，提升CAR-T療法的療效及安全性應(yīng)作為研究之重。

二、TCR-T療法

1.相關(guān)機制

TCR-T療法和CAR-T療法均通過修飾患者自身的T淋巴細(xì)胞，再將它們注射回患者體內(nèi)殺死腫瘤細(xì)胞，但2種療法識別抗原的機制是完全不同的。TCR-T是由TCR α和TCR β2個結(jié)構(gòu)域組成的異源二聚體蛋白，通過特異性MHC分子明確識別腫瘤細(xì)胞中蛋白的組裝、修飾和加工，從而激活細(xì)胞毒作用并釋放細(xì)胞因子特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞。無論是細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞表面還是腫瘤細(xì)胞突變后產(chǎn)生的新抗原，任何MHC分子提呈的抗原均能被TCR-T識別。TCR-T療法所針對的抗原類型可分為癌-睪丸抗原、分化抗原和病毒抗原3類。TCR-T對多種腫瘤抗原有特異性，這些抗原包括CEA、HER-2、CD19、gp100、MART-1、MAGA-A3和NY-ESO-1等[18]。

2. TCR-T療法在血液腫瘤中的應(yīng)用

WT1蛋白在急性白血?。ˋL）和骨髓增生異常綜合征（MDS）造血干細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)，但在正常組織及正常CD34+造血干細(xì)胞中表達(dá)有限[20]。Chapuis等（2013年）對11例高危AL和MDS患者實施異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后，將供者來源的CD8+ T淋巴細(xì)胞特異性靶向WT1蛋白，其中5例患者TCR-T顯示出直接或間接的抗白血病活性。PRAME基因在實體瘤和ALL、AML和MDS患者體內(nèi)過表達(dá)[20]。一項關(guān)于PRAME/A*02：01 TCR的早期臨床試驗（2017年）在德國啟動，測試表達(dá)這種TCR的自體T淋巴細(xì)胞治療高危AML、MDS和多發(fā)性骨髓瘤的療效，目前試驗仍在進行中。

3. TCR-T療法在實體瘤中的應(yīng)用

研究顯示，6例表達(dá)癌-睪丸抗原NY-ESO-1的滑膜肉瘤患者中的4例對TCR-T療法產(chǎn)生了應(yīng)答[21]。NY-ESO-1在多種癌癥患者體內(nèi)過表達(dá)，包括70% ～ 80%的滑膜肉瘤和黏液性圓細(xì)胞脂肪肉瘤，以及10% ～ 50%的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和卵巢癌[22]。從理論上講，TCR-T療法在治療實體腫瘤方面較CAR-T療法更有優(yōu)勢。

4. TCR-T療法的不良反應(yīng)

理論上，理想的腫瘤抗原應(yīng)該在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)，而不是在正常組織上表達(dá)，然而目前發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)腫瘤抗原在健康組織中均有一定水平的表達(dá)，因此注入的經(jīng)基因修飾改造的T淋巴細(xì)胞不僅能識別腫瘤細(xì)胞，還能識別健康組織，患者在接受TCR-T療法治療時會遭受靶標(biāo)毒性。此外，外源性和內(nèi)源性鏈之間存在的錯配風(fēng)險可能導(dǎo)致對自身抗原有害的識別，從而引發(fā)移植物抗宿主病。Prkhurstpa等（2011年）應(yīng)用針對CEA691 699

的自體TCR-T治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，3例患者接受TCR-T輸注后發(fā)生了嚴(yán)重的炎癥性結(jié)腸炎，說明了TCR-T療法可引發(fā)靶標(biāo)毒性。同時，正常組織表達(dá)的抗原有時會與轉(zhuǎn)移的T淋巴細(xì)胞靶向的腫瘤抗原發(fā)生交叉反應(yīng)，這種毒性稱為脫靶毒性。Cameron等（2013年）在使用TCR-T治療癌-睪丸抗原MAGA-A3陽性的病例時，抗MAGE-A3 TCR-T與心肌組織表達(dá)的一種不相關(guān)的Titin蛋白發(fā)生了交叉反應(yīng)，引發(fā)了嚴(yán)重的心臟毒性，導(dǎo)致2例患者死亡。

TME是由多種細(xì)胞類型、細(xì)胞外基質(zhì)和血管系統(tǒng)組成的細(xì)胞毒性致密團塊，具有保護腫瘤組織和抵抗免疫細(xì)胞攻擊的作用，TME減弱了TCR-T向腫瘤部位的轉(zhuǎn)運能力。多項臨床研究表明，只有一小部分TCR-T可以浸潤到腫瘤中。此外，腫瘤的異質(zhì)性導(dǎo)致以T淋巴細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療效果有限。在經(jīng)過不斷嘗試后，有研究數(shù)據(jù)顯示抗血管生成劑可以改善輸注的TCR-T的浸潤效果[23]。Zhang等（2011年）的研究表明，攜帶IL-12的TCR-T的抗腫瘤活性顯著增強，可延長帶瘤動物存活時間。另一個增強抗腫瘤效應(yīng)的策略是聯(lián)合療法，包括聯(lián)合帶有小分子抑制劑、檢查點調(diào)節(jié)劑或溶瘤病毒的轉(zhuǎn)基因T淋巴細(xì)胞。目前，檢查點調(diào)節(jié)劑通常與T淋巴細(xì)胞聯(lián)合使用以增強抗腫瘤活性。

四、結(jié) 語

ACI為腫瘤患者帶來了新希望，但隨著研究的不斷深入，作為ACI臨床應(yīng)用研究最深入的領(lǐng)域，CAR-T及TCR-T療法仍面臨著諸多問題，譬如如何克服腫瘤免疫逃逸機制，如何減低免疫激活過程中的重大毒性風(fēng)險，以及如何改進制造工藝和供應(yīng)鏈以降低成本。隨著時間的推移，接觸到ACI患者數(shù)量的增加使我們更迫切需要充分確定ACI毒性的驅(qū)動機制，以及評估候選產(chǎn)品的安全風(fēng)險，制定安全的管理策略使更多患者受益。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-09-22）

（本文編輯：洪悅民）