肝星狀細胞衰老對肝細胞癌發(fā)生的影響

徐賢軍 陸倫根

肝細胞癌(HCC)是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。HCC發(fā)生主要與慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精、肥胖引起的代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)以及多種肝臟遺傳疾病相關(guān)。由于與HCC相關(guān)的危險因素、微環(huán)境和遺傳改變的復雜性和異質(zhì)性有關(guān)，了解腫瘤發(fā)生的分子機制和細胞過程仍然具有挑戰(zhàn)[1]。細胞衰老具有抗腫瘤和促腫瘤的雙重作用[2]。細胞衰老是對各種應激的反應，如致癌突變、DNA損傷、端粒縮短和氧化應激等[3]。衰老細胞除了細胞周期受阻滯外，還有一個顯著特點是衰老相關(guān)的分泌表型(SASP)，SASP主要成分包括生長因子、趨化因子和細胞因子。衰老細胞可分泌SASP因子，以旁分泌的方式作用于鄰近的細胞[4]。

研究發(fā)現(xiàn)果糖1，6-雙磷酸酶1(FBP1，一種糖異生酶)在肝臟中是一種腫瘤抑制因子，利用誘導衰老細胞死亡的化合物senolytics誘導發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BP1缺失導致的肝星狀細胞(HSC)衰老可促進小鼠肝癌的發(fā)生[5]。在HCC進展過程中，無論是TCGA數(shù)據(jù)庫中的人類腫瘤，還是Trp53flox/flox小鼠、二乙基亞硝胺(DEN)處理的小鼠和MAFLD-HCC小鼠模型腫瘤，F(xiàn)BP1表達都被沉默。利用條件性敲除FBP1flox/flox等位基因研究肝細胞中特異性FBP1缺失的影響。FBP1缺失會擾亂肝臟代謝，包括糖異生作用的消除、脂肪酸氧化缺陷、肝腫大和輕度肝脂肪變性。此外，在三種不同的小鼠肝臟腫瘤模型中，這種損失觸發(fā)了肝纖維化并加速了腫瘤的起始和進展。DEN或西方飲食聯(lián)合四氯化碳(CCl4)處理可引起HCC，肝臟p53缺失引起肝內(nèi)膽管癌。 眾所周知，肝纖維化是由HSC活化所致，作者著重研究HSC在FBP1缺失引起的促腫瘤效應中的作用。FBP1敲除的肝細胞誘導HSC的活化，伴隨初始促纖維化效應，隨后活化的HSC發(fā)生衰老和表型轉(zhuǎn)化為SASP。用達沙替尼和槲皮素聯(lián)合用藥或抗衰老藥納維托克拉來探索殺死衰老HSC的潛在益處，用這些化合物可以抑制肝細胞FBP1缺失引起的腫瘤進展。

Li等使用FBP1缺失的實驗模型，進一步強調(diào)HSC衰老在HCC發(fā)展中的功能作用。Wakita等[6]發(fā)現(xiàn)senolytics(BET家族蛋白降解劑)可降低小鼠中肥胖相關(guān)的HCC進展，HSC衰老在促進肝臟腫瘤發(fā)生中具有關(guān)鍵作用。然而，由于這些研究使用的senolytics并非針對衰老HSC，且有報道稱HSC中p53的缺失可降低HSC衰老，增加肝臟腫瘤發(fā)生可能，HSC衰老在肝癌發(fā)生中的作用仍有爭議。

研究表明肥胖與一些癌癥的發(fā)病率增加有關(guān)。飲食或遺傳引起的肥胖會導致腸道微生物群改變，從而增加脫氧膽酸(DCA)的水平，脫氧膽酸是一種已知的腸道細菌代謝物，會導致DNA損傷[7]。Yoshimoto等研究證實，細菌副產(chǎn)物DCA經(jīng)腸肝循環(huán)引起HSC的SASP表型促進肥胖相關(guān)的HCC進展。這項研究表明，化學毒素誘導的Ras突變只會在高脂飲食喂養(yǎng)的肥胖小鼠中導致HCC。這種表型在化學毒素處理的肥胖基因(ob/ob)小鼠中可重現(xiàn)。作者發(fā)現(xiàn)細胞衰老標志物p21、p16在HCC病變中表達上調(diào)，尤其在HSC中表達上調(diào)。HSC產(chǎn)生SASP細胞因子，如白細胞介素6(IL-6)、C-X-C基序趨化因子配體1(CXCL1)和C-X-C基序趨化因子配體9(CXCL9)，HSC的增殖受到抑制，表明HCC病變中的HSC已發(fā)生衰老。雖然HSC不產(chǎn)生SASP的貢獻者白細胞介素1α(IL-1α)，但HSC誘導了炎性小體和白細胞介素1β(IL-1β)的表達，可作為誘導HSC中SASP的上游調(diào)控因子。在IL-1β-/-小鼠中，高脂飲食可誘導肝纖維化和HSC衰老，其表現(xiàn)為p21的表達；然而，SASP細胞因子的產(chǎn)生和肝癌的形成被抑制，表明SASP在肥胖相關(guān)的肝癌的發(fā)展中必不可少。值得注意的是，阻斷DCA的產(chǎn)生或減少腸道細菌可以有效阻止肥胖小鼠肝癌的發(fā)展。在缺乏SASP誘導劑或缺乏衰老的HSC小鼠中也觀察到類似的結(jié)果，表明HSC中的DCA-SASP軸在肥胖相關(guān)的HCC發(fā)展中起關(guān)鍵作用[8]。

與HSC衰老相關(guān)，F(xiàn)BP1缺失的肝臟中NK細胞和髓系來源抑制性細胞(MDSC)減少。因為這些細胞是清除衰老肝細胞和HSC的免疫監(jiān)視效應物，它們的減少表明在衰老HSC積累的基礎上免疫監(jiān)視減弱[9]。FBP1缺失的肝臟中，NK細胞和MDSC的減少可能是由于神經(jīng)酰胺種類增加[10]。在HCC患者中，使用多不飽和FFA可直接抑制NK細胞浸潤和功能[11]。

肝纖維化被認為是HCC的關(guān)鍵因素，活化HSC的衰老促進肥胖相關(guān)的HCC，同時限制肝纖維化，這與細胞衰老對腫瘤發(fā)展的雙重作用可能有關(guān)。一些研究表明，活化HSC的衰老對肝纖維化的治療有重要意義。在HSC中，白細胞介素22(IL-22)主要通過STAT3-SOCS3(細胞因子信號抑制因子3)途徑減少肝纖維化。SOCS3還上調(diào)HSC中p53的表達，誘導HSC衰老。白細胞介素10 (IL-10)是一種具有抗炎和抗纖維化特性的多效性細胞因子。IL-10在體外通過上調(diào)p53和p21的表達促進大鼠原代HSC的衰老，且IL-10基因治療可通過上調(diào)p53及其下游靶蛋白(P21、P27、P16)的表達，誘導體內(nèi)活化的HSC的衰老，從而降低CCl4誘導的肝纖維化程度。p53缺失可通過促進活化HSC的衰老和減少肝纖維化而消除IL10的作用。姜黃素已被證明通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)/p53信號促進HSC衰老。日本血吸蟲卵抗原p40和胰島素樣生長因子-1通過激活STAT3 /p53/p21通路加速HSC衰老。塞來昔布衍生物OSU-03012可誘導HSC衰老，從而抑制HSC的增殖和激活[12]。通過達沙替尼和槲皮素聯(lián)合治療，在沒有改善肝纖維化的情況下，抑制了DEN小鼠模型肝癌進展，肝纖維化不足以驅(qū)動HCC[5]。

最近研究表明，在INK-ATTAC和p16-3MR模型中基因靶向細胞衰老可顯著改善衰老相關(guān)表型。Senolytics(D + Q和ABT-263)也在衰老領(lǐng)域的研究中得到了越來越多的關(guān)注。Senolytics也可能是一個適用的癌癥治療策略，并且化療聯(lián)合ABT-263可以限制乳腺癌在小鼠中的轉(zhuǎn)移[13- 14]。用D+Q或ABT-263間歇治療可以消除衰老HSC和抑制肝腫瘤的進展[15]。在肝腫瘤微環(huán)境中，研究者們使用兩種獨立的senolytics為靶向衰老提供依據(jù)，并提高senolytics對患者進行治療干預的可能性?？傊侠戆邢蛩ダ系募毎歉伟撛诘闹委煵呗?。雖然鑒定具有高特異性和高療效的senolytics仍然是一個持續(xù)的挑戰(zhàn)，但是靶向衰老的HSC可能是一個很有前途的治療HCC的方法。