卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫相關(guān)性不孕研究進(jìn)展

付利梅，平毅

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是一種以子宮外子宮內(nèi)膜組織發(fā)育為特征的疾病，病理類(lèi)型包括腹膜型、深部浸潤(rùn)型和卵巢型EMs[1]。其中卵巢型EMs 最常見(jiàn)，約占EMs 的17%～44%[2]。EMs 好發(fā)于育齡期女性，據(jù)估計(jì)，處于生育年齡婦女的患病率為2%～10%[3]，不育婦女的EMs 患病率為50%[4]。正常育齡夫婦每月受孕率約15%～20%，而患有EMs未經(jīng)治療的女性受孕率下降到2%～10%[5]，可見(jiàn)EMs與不孕密切相關(guān)，是引起不孕的重要因素。由于卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫（varian endometrial cyst，OEC）具有破壞卵巢功能及術(shù)后容易復(fù)發(fā)等惡性腫瘤樣特性，選擇哪種治療方法提高OEC 相關(guān)性不孕患者的妊娠率成為臨床醫(yī)師工作的難題。本文通過(guò)總結(jié)OEC 可能引起不孕的機(jī)制，對(duì)有生育要求的OEC 治療方法進(jìn)行詳述，以期對(duì)臨床工作者有所裨益。

1 引起不孕的機(jī)制

OEC 可通過(guò)多因素、多環(huán)節(jié)引起不孕。①卵巢儲(chǔ)備功能下降：卵巢儲(chǔ)備反映了患者的生殖潛能，異位的卵巢囊腫通過(guò)壓迫損害卵巢皮質(zhì)循環(huán)，導(dǎo)致卵泡丟失；或通過(guò)囊腫壁內(nèi)的炎癥環(huán)境導(dǎo)致卵泡損傷，使卵巢儲(chǔ)備功能下降[6]，手術(shù)亦可對(duì)卵巢儲(chǔ)備產(chǎn)生負(fù)面影響，尤其是重復(fù)手術(shù)。②盆腔解剖結(jié)構(gòu)改變：異位病灶隨著月經(jīng)周期反復(fù)出血，刺激周?chē)M織產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，形成盆腔粘連，破壞正常的盆腔結(jié)構(gòu)，粘連包繞卵巢，引起卵子排出障礙，粘連牽拉使輸卵管扭曲，影響輸卵管蠕動(dòng)，輸卵管與卵巢相對(duì)位置發(fā)生改變，影響拾卵功能等[7]。③免疫環(huán)境改變：OEC 引起盆腔炎癥改變了盆腔液成分，盆腔液中巨噬細(xì)胞數(shù)量及活化增多，對(duì)精子的吞噬增加，且巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子及活性物質(zhì)也可降低患者的生殖力，例如，分泌的前列腺素可抑制卵巢排卵、輸卵管蠕動(dòng)，增加子宮收縮引起流產(chǎn)；分泌氧自由基增多，對(duì)精子毒性增加；分泌白細(xì)胞介素1α（IL-1α）、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）增多從多種途徑導(dǎo)致不孕[8]。④內(nèi)分泌因素：子宮內(nèi)膜是垂體外催乳素（PRL）合成的重要部位，OEC 患者異位的內(nèi)膜增加了PRL 的分泌，高催乳素血癥對(duì)促性腺激素釋放激素（GnRH）有抑制作用，引起黃體生成激素/卵泡刺激素（LH/FSH）比值的降低，影響卵巢甾體激素的分泌，導(dǎo)致無(wú)排卵；高水平的PRL 直接抑制卵巢功能及卵巢內(nèi)纖維蛋白溶酶的生成，卵泡壁頂端的上皮細(xì)胞和纖維結(jié)締組織不能被解離而使排卵受阻；高水平的PRL 直接滲入卵泡液中抑制卵泡成熟[9]。⑤種植缺陷：OEC患者子宮內(nèi)膜容受性降低，αβ-整合素（細(xì)胞黏附分子）水平下調(diào)，孕酮受體抵抗導(dǎo)致的孕酮反應(yīng)水平降低、以及其他植入標(biāo)志物（如HOXA10）的基因表達(dá)異常，這些因素均使著床率降低[5]。⑥性交頻率減少：OEC 患者多伴有性交不適或慢性盆腔痛，使性交頻率減少，進(jìn)一步減少受孕幾率。

2 治療方法

不孕癥患者OEC 的治療是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的課題，必須考慮治療前的卵巢儲(chǔ)備、囊腫的大小、患者的年齡、先前的治療和是否伴有盆腔疼痛等。目前治療方案主要包括手術(shù)治療、藥物治療和輔助生殖治療等，有時(shí)需相互補(bǔ)充。然而，迄今為止，仍然缺乏高質(zhì)量的證據(jù)來(lái)指導(dǎo)臨床醫(yī)師做出正確的臨床決定，哪種類(lèi)型的治療應(yīng)該提供給哪一類(lèi)病人。

2.1 手術(shù)治療目前針對(duì)OEC 合并不孕的手術(shù)治療方法主要有兩種，囊腫剝除術(shù)和穿刺抽吸+硬化劑注入術(shù)。囊腫剝除術(shù)由于去除了囊腫壁，術(shù)后復(fù)發(fā)率低，宮腹腔鏡聯(lián)合檢查可以排除引起不孕的因素，成為OEC 合并不孕治療的金標(biāo)準(zhǔn)。而囊腫穿刺引流僅僅去除了囊腔液體，對(duì)囊腫壁沒(méi)有破壞，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，臨床應(yīng)用較少。近年來(lái)隨著研究的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到囊腫剝除術(shù)對(duì)卵巢功能的損害，且乙醇硬化療法的應(yīng)用為囊腫穿刺技術(shù)在臨床應(yīng)用提供了希望。

2.1.1 腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術(shù)腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術(shù)可以確定診斷、進(jìn)行分期及評(píng)估EMs 生育指數(shù)（EFI）[10]，術(shù)后給予生育指導(dǎo)，提高自然妊娠率[11]，是目前OEC 相關(guān)性不孕的主要治療方法，特別是對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能好、單側(cè)囊腫、囊腫巨大影響穿刺取卵、囊腫懷疑惡變及伴有明顯盆腔痛的患者[12]。OEC 患者行腹腔鏡下囊腫剝除術(shù)后2 年內(nèi)自然妊娠率為57.3%，且在術(shù)后1 年內(nèi)妊娠率明顯高于1 年后妊娠率[13]。腹腔鏡手術(shù)與開(kāi)腹手術(shù)相比，由于手術(shù)切口小、術(shù)后恢復(fù)快、平均住院時(shí)間短深受患者青睞。腹腔鏡手術(shù)可以剝除囊腫，切除病灶，分離粘連，清除腹腔液中的有害因子，恢復(fù)盆腔解剖結(jié)構(gòu)，提高術(shù)后自然妊娠率[14]。但是手術(shù)不可避免會(huì)損害或切除有功能的卵巢組織，導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備減少，手術(shù)后的炎癥可能會(huì)進(jìn)一步損害皮質(zhì)或減少血管化，瘢痕組織造成的損傷可減少健康卵巢的體積，瘢痕組織可能干擾輸卵管對(duì)卵母細(xì)胞的攝卵功能，進(jìn)一步影響生育[15]。因此，卵巢囊腫剝除并非易事，術(shù)前需要對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能進(jìn)行評(píng)估，術(shù)中需要精細(xì)的操作避免損害正常卵巢組織。

2.1.1.1 術(shù)前評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能是卵巢生成卵泡數(shù)量及質(zhì)量的能力，可表示卵巢功能及生育能力[16]。手術(shù)不可避免會(huì)降低卵巢儲(chǔ)備功能，對(duì)于術(shù)前卵巢儲(chǔ)備功能低下者，可能造成卵巢早衰，因此術(shù)前應(yīng)對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能進(jìn)行充分評(píng)估。對(duì)于卵巢功能低下者[竇卵泡數(shù)（AFC）＜5～7 個(gè)，抗苗勒管激素（AMH）＜0.5～1.0 ng/mL，或月經(jīng)第2～4 天卵泡刺激素（FSH）＞10 IU/L）]應(yīng)首先考慮進(jìn)行體外受精（IVF）治療，保存生育力[17-18]。

2.1.1.2 術(shù)中操作歐洲婦科內(nèi)鏡學(xué)會(huì)（European Society for Gynaecological Endoscopy，ESGE），歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)會(huì)（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）和世界子宮內(nèi)膜異位癥會(huì)議（World Congress on Endometriosis，WES）工作組提出建議：①分離粘連，充分暴露病灶，準(zhǔn)確進(jìn)行EFI 評(píng)分的同時(shí)可以避免損傷周?chē)K器；②卵巢切口的選擇，在分離粘連過(guò)程中經(jīng)常會(huì)發(fā)生囊腫破裂，而破口是粘連和破壞嚴(yán)重的部位，利用破口做為剝囊入口，修剪掉破口處的纖維粘連環(huán)；當(dāng)卵巢不粘連時(shí)，在遠(yuǎn)離卵巢門(mén)的反腸腔表面沿囊腫最長(zhǎng)直徑切開(kāi)作入口，做切口時(shí)盡量使用對(duì)卵巢沒(méi)有熱損傷的剪刀；③囊腫剝除的技巧，尋找正確層次進(jìn)行剝除是保護(hù)卵巢功能的關(guān)鍵，術(shù)中要輕輕牽拉和反牽拉剝離囊腫，避免用力過(guò)度導(dǎo)致卵巢組織撕裂，造成出血過(guò)多增加電凝止血而更多損害卵巢；④止血技巧，術(shù)中邊用0.9%氯化鈉溶液沖洗剝離面，邊用雙極鉗鼓點(diǎn)式電凝止血，對(duì)于直徑大的OEC，術(shù)后使用縫合法重建卵巢組織并實(shí)現(xiàn)止血；⑤標(biāo)本取出，小的囊腫壁可直接取出，把大的囊壁放在封閉式標(biāo)本袋中取出[19]。

對(duì)于OEC 合并不孕的婦女，卵巢儲(chǔ)備的減少是一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題，保護(hù)卵巢儲(chǔ)備非常重要。Muzii等[20]用AMH 評(píng)估腹腔囊腫切除術(shù)對(duì)卵巢儲(chǔ)備的影響，發(fā)現(xiàn)AMH 降低與囊壁意外切除的卵泡數(shù)量無(wú)關(guān)，說(shuō)明無(wú)意中切除健康卵巢組織并不是決定卵巢儲(chǔ)備減少的唯一機(jī)制，可能與切除后殘余卵巢上的凝血作用有關(guān)，也可能與手術(shù)損傷引起的水腫和炎癥對(duì)卵巢的損傷有關(guān)，后兩種機(jī)制可能比第一種機(jī)制更為重要。垂體后葉素具有強(qiáng)烈收縮血管平滑肌的作用，在子宮肌瘤剔除術(shù)中廣泛應(yīng)用，然而在OEC剝除術(shù)中卻鮮有報(bào)道。2014 年一項(xiàng)研究顯示OEC 剝除術(shù)中使用垂體后葉素，可以使術(shù)中出血量減少，電凝次數(shù)減少，進(jìn)而減少對(duì)卵巢熱損傷，保護(hù)卵巢功能?？赡軝C(jī)制是在OEC 囊壁與卵巢皮質(zhì)間形成一囊性水分離界面，使分離變得容易，減少正常卵巢組織的意外切除，減少出血；另一方面通過(guò)收縮血管減少術(shù)中出血[21]。王瑞等[22]通過(guò)測(cè)量90 例單側(cè)OEC 患者行不同術(shù)式后血清AMH 值，驗(yàn)證了使用垂體后葉素對(duì)卵巢功能有保護(hù)作用。卵巢囊腫剝除術(shù)結(jié)合垂體后葉素可減少術(shù)中出血，保護(hù)卵巢功能，應(yīng)廣泛應(yīng)用于臨床。

2.1.2 經(jīng)陰道穿刺抽吸+硬化劑注入B 型超聲（B超）引導(dǎo)下囊腫穿刺抽吸+硬化劑注入可作為腹腔鏡下囊腫剝除術(shù)的替代療法。隨著研究的不斷深入，人們?cè)絹?lái)越重視腹腔鏡OEC 剝除術(shù)對(duì)卵巢的損害。促使人們?cè)谥委烵EC 時(shí)采用侵襲性更小的方法。B 超引導(dǎo)下穿刺抽吸+硬化劑注入具有操作簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷性小、可反復(fù)實(shí)行和醫(yī)療費(fèi)用低的優(yōu)勢(shì)，可作為選擇性治療手段，以改善生殖結(jié)果[23]。尤其是對(duì)于年輕有生育要求的復(fù)發(fā)性O(shè)EC 患者，最新國(guó)內(nèi)外診治指南建議首先考慮B 超引導(dǎo)下穿刺術(shù)，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）治療3～6 個(gè)月后行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）[24-25]。

在大多數(shù)代表性研究中，單純B 超引導(dǎo)下OEC抽吸復(fù)發(fā)率高，對(duì)卵巢囊腫治療無(wú)效。Zhu 等[26]對(duì)129 例OEC 合并不孕的患者進(jìn)行反復(fù)穿刺抽吸發(fā)現(xiàn)，第一次手術(shù)后囊腫復(fù)發(fā)率很高（91.5%），但隨著穿刺抽吸次數(shù)的增加，復(fù)發(fā)率呈線性下降，到第六次手術(shù)后僅有5.4%的囊腫復(fù)發(fā)，2 年后的累積妊娠率為43.4%。重復(fù)穿刺降低了復(fù)發(fā)率，然而隨著穿刺次數(shù)的增加，感染概率也可能增加。故單純的穿刺抽吸沒(méi)有被廣泛應(yīng)用于臨床。硬化劑的加入使穿刺抽吸方法被認(rèn)可。無(wú)水乙醇是臨床上最常用的硬化劑，可以使囊腫壁的子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)蛋白凝固、變性和壞死，不再分泌囊液，同時(shí)產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥使囊壁粘連，纖維組織增生，從而囊腔閉合，囊腫消失，而不會(huì)對(duì)卵巢功能產(chǎn)生影響[27]，可以降低復(fù)發(fā)率及多次穿刺引發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)。2015 年一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)25 例OEC 患者行超聲引導(dǎo)下抽吸和乙醇硬化治療，3 例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率12%，而卵巢功能沒(méi)有損害，該實(shí)驗(yàn)的不足之處是沒(méi)有研究患者術(shù)后妊娠率[28]。Cohen 等[29]對(duì)18 項(xiàng)涉及OEC 硬化治療的研究行Meta分析，結(jié)果顯示OEC 患者硬化治療后2 年內(nèi)自然妊娠率為20%～57%，且硬化治療與腹腔鏡囊腫切除術(shù)后臨床妊娠率相似（OR=1.63，95%CI：0.91～2.9）。多年來(lái)，乙醇硬化療法對(duì)OEC 治療展示出良好的臨床效果。但這種方法有其固有的技術(shù)局限性，如針在抽吸、沖洗過(guò)程中穩(wěn)定性差，針頭移位可能引起內(nèi)容物播散或硬化劑溢出盆腔，引起OEC 轉(zhuǎn)移或盆腔痛的風(fēng)險(xiǎn)，且會(huì)降低硬化治療的有效性。為了克服穿刺針可能引起的風(fēng)險(xiǎn)，Han 等[30]用導(dǎo)管代替穿刺針，結(jié)合95%乙醇治療了14 例OEC 伴疼痛的患者，術(shù)后所有患者疼痛都獲得了不同程度的緩解，平均隨訪12.7 個(gè)月沒(méi)有復(fù)發(fā)，OEC 直徑從平均5.8 cm 減少到平均1.1 cm，卵巢功能也得到了保護(hù)。

Han 等[30]通過(guò)導(dǎo)管代替穿刺針治療OEC，效果明顯。原因可能是穿刺針難以將黏稠的囊液全部排空，降低了硬化療效，而囊液很容易通過(guò)導(dǎo)管進(jìn)行抽吸，且通過(guò)操縱導(dǎo)絲和擴(kuò)張器可以破壞囊腔間隔，治療多房OEC。此外，通過(guò)導(dǎo)管注入乙醇后，患者可以通過(guò)改變體位使硬化劑與囊壁充分接觸，盡可能使硬化劑療效最大化。但該研究樣本量少，且沒(méi)有研究妊娠率，也沒(méi)有最新的研究比較該手術(shù)方式與其他手術(shù)方式的療效。需要更多的研究數(shù)據(jù)來(lái)支持這一療法，以期將來(lái)造福于患者。

2.2 藥物治療單純藥物治療OEC 相關(guān)性不孕作用有限，盡管可以緩解疼痛及預(yù)防復(fù)發(fā)，但不能以提高妊娠率為目的作為手術(shù)治療的輔助手段[15]。無(wú)論術(shù)前或術(shù)后使用，都是無(wú)效的，甚至產(chǎn)生負(fù)面的影響[31-32]?？偟膩?lái)說(shuō)，不孕癥治療不鼓勵(lì)藥物抑制，但是，一些數(shù)據(jù)支持EMs 患者在開(kāi)始IVF 之前使用GnRHa 進(jìn)行預(yù)處理。

2006 年Sallam 等[33]對(duì)165 例因EMs 接受IVF的婦女行Meta 分析，88 例使用GnRH 處理3～6 個(gè)月后行IVF，77 例直接行IVF，結(jié)果表明，用GnRH處理3～6 個(gè)月行IVF 患者臨床妊娠率是直接行IVF者的4.28 倍（OR=4.28，95%CI 2.00～9.15）。然而與之前的研究結(jié)果相反，最近的一項(xiàng)薈萃分析包括640例EMs 患者的8 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，未能顯示出GnRH 預(yù)處理對(duì)臨床妊娠率、活產(chǎn)率有顯著益處[34]。鑒于現(xiàn)在數(shù)據(jù)的缺乏，需要進(jìn)一步的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)確定長(zhǎng)期GnRHa 治療對(duì)IVF 結(jié)果的影響。

2.3 輔助生殖治療輔助生殖技術(shù)（ART）可以避免手術(shù)本身的風(fēng)險(xiǎn)，又不影響卵巢功能，在EMs 相關(guān)不孕癥的治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。ART 主要包括宮腔內(nèi)人工授精（IUI）和IVF-ET。近年來(lái)，IVF在有效性和安全性方面取得了令人矚目的進(jìn)展，限制了越來(lái)越多的IUI 指征。IVF-ET 是將精子和卵子在體外結(jié)合，移入宮腔，避免了因輸卵管功能障礙、盆腔炎癥環(huán)境改變等引起不孕的諸多環(huán)節(jié)[2]。對(duì)于年齡較大，卵巢儲(chǔ)備功能下降，雙側(cè)OEC，或手術(shù)后卵巢囊腫復(fù)發(fā)者，IVF 較腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術(shù)更有益于提高OEC 合并不孕患者的妊娠率[35]。

IVF 治療前是否手術(shù)處理OEC 一直備受關(guān)注。Nickkho-Amiry 等[36]和Wu 等[37]等分別對(duì)近年來(lái)11項(xiàng)、13 項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，得出相同的結(jié)果，IVF 前進(jìn)行外科手術(shù)治療的OEC 不孕婦女與未手術(shù)組的妊娠率相似，OEC 的存在不影響IVF 的成功率，剔除囊腫也不會(huì)增加其成功率。所以對(duì)于無(wú)癥狀的、直徑＜4 cm 的囊腫，不能僅以改善不孕患者IVF 受孕為目標(biāo)行手術(shù)治療[12,38]。但OEC 的存在有以下風(fēng)險(xiǎn)，囊腫內(nèi)的積血是良好的細(xì)菌培養(yǎng)基，取卵時(shí)容易出現(xiàn)感染，且較大的囊腫使超聲監(jiān)測(cè)卵泡變得困難，取卵困難；在妊娠后，OEC 可能發(fā)生破裂，出現(xiàn)急腹癥，需緊急手術(shù)等處理，但這些事件發(fā)生的概率很低，沒(méi)有足夠的證據(jù)支持直徑小的OEC 患者在進(jìn)行IVF 之前需要進(jìn)行系統(tǒng)手術(shù)[39]。對(duì)于準(zhǔn)備行IVF-ET 的患者，應(yīng)權(quán)衡利弊，針對(duì)不同病情選擇不同的預(yù)處理方式。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，OEC 引起不孕的機(jī)制復(fù)雜。手術(shù)仍是治療OEC 合并不孕的主要方法，腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術(shù)是金標(biāo)準(zhǔn)，囊腫剝除會(huì)降低卵巢儲(chǔ)備能力，故手術(shù)應(yīng)在對(duì)卵巢功能評(píng)估后慎重考慮，尤其對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能降低且有生育要求的患者，術(shù)中應(yīng)精細(xì)操作，避免對(duì)卵巢功能造成損害；垂體后葉素可以減少術(shù)中出血，減少電凝對(duì)卵巢的熱損傷，有益于卵巢功能保護(hù)。對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢囊腫，經(jīng)陰道抽吸+硬化劑注入效果顯著；導(dǎo)管導(dǎo)向硬化療法是穿刺抽吸的改良，使硬化劑療效最大化，但目前對(duì)該研究甚少，需要更多的研究數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證這一療法的有效性。對(duì)OEC 合并不孕的患者，不推薦進(jìn)行藥物治療，但I(xiàn)VF 治療前予連續(xù)GnRHa 周期治療，可以明顯改善妊娠結(jié)局。對(duì)于不宜行手術(shù)治療的有生育要求患者，藥物+IVF 治療可提高妊娠率。但最新的數(shù)據(jù)顯示GnRH 預(yù)處理未能顯示出對(duì)臨床妊娠率有顯著益處。鑒于現(xiàn)在數(shù)據(jù)的缺乏，需要進(jìn)一步的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)確定長(zhǎng)期GnRHa 治療對(duì)IVF 結(jié)果的影響。