張鷺 江建寧

對達(dá)到亞太肝病學(xué)會停藥標(biāo)準(zhǔn)的接受核苷(酸)類似物(NAs)治療的慢性乙型肝炎(CHB)患者停藥后研究發(fā)現(xiàn)，停止治療后，肝炎復(fù)發(fā)但未接受再治療患者的HBsAg陰轉(zhuǎn)率顯著高于復(fù)發(fā)后接受再治療者[1-4]；停藥后肝炎復(fù)發(fā)存在進(jìn)展為肝臟失代償，甚至死亡的風(fēng)險[2,5-6]。因此，把握再治療的時機(jī)非常重要，以允許機(jī)體調(diào)動足夠免疫去清除HBsAg；不得過晚，以免發(fā)生肝功能失代償，甚至死亡等嚴(yán)重不良后果[2,7-8]。本文對HBV復(fù)發(fā)的臨床表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制、HBeAg陰性患者停藥后肝炎復(fù)發(fā)及其再治療的決策進(jìn)行文獻(xiàn)綜述，并結(jié)合本團(tuán)隊的臨床研究結(jié)果，以期能為NAs停藥復(fù)發(fā)CHB患者制定“再治療決策”提供參考。

一、HBV復(fù)發(fā)的臨床表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制

在HBV慢性感染的自然病程中以及停用NAs治療后都可能發(fā)生肝炎復(fù)發(fā)[9]。肝炎復(fù)發(fā)被定義為血清ALT急劇升高超過5～10倍正常上限值(ULN)，將“超過 5×ULN”作為定義乙型肝炎復(fù)發(fā)的閾值已在相關(guān)研究中被廣泛認(rèn)可[5]。

(一)臨床表現(xiàn) 早期研究表明，慢性乙型肝炎復(fù)發(fā)的生化和組織學(xué)特征類似于急性乙型肝炎。臨床上，只有30%的患者具有明顯的急性肝炎的典型癥狀，而其余患者只有輕度癥狀或幾乎沒有癥狀。生化學(xué)方面有70%以上的肝炎復(fù)發(fā)表現(xiàn)為血清膽紅素<2 mg/dL[10-11]。因此，如果患者未定期隨訪，慢性肝炎復(fù)發(fā)將被遺漏。在檢測到的肝炎復(fù)發(fā)中，約60%的患者在1個月內(nèi)自行恢復(fù)，<20%的患者在3個月后恢復(fù)[10]。

(二)乙型肝炎復(fù)發(fā)是對HBV的免疫應(yīng)答增強(qiáng)的結(jié)果 ALT升高或ALT>5×ULN的患者每1～2周監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，在ALT升至峰值前，血清HBV DNA和HBsAg定量(qHBsAg)同步升高[5]。免疫學(xué)研究表明，HBV相關(guān)抗原表達(dá)超過閾值濃度可能會激活肝細(xì)胞先天免疫，使得細(xì)胞因子和趨化因子增加，激活NK細(xì)胞促進(jìn)肝臟炎癥和肝細(xì)胞死亡[12]。HBV感染的肝細(xì)胞適應(yīng)性免疫應(yīng)答可能通過細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)介導(dǎo)的肝細(xì)胞溶解引起ALT升高，隨之清除受損肝細(xì)胞內(nèi)所有病毒形式[13]。TNF-α導(dǎo)致HBV相關(guān)CD4- T細(xì)胞應(yīng)答也與嚴(yán)重肝炎復(fù)發(fā)相關(guān)[14]?？偟膩碚f，肝炎復(fù)發(fā)被認(rèn)為是復(fù)雜的先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的動態(tài)變化的結(jié)果，包括CTL介導(dǎo)的表達(dá)HBV抗原的肝細(xì)胞的免疫細(xì)胞溶解及其下游凋亡機(jī)制[5]。有效和無效免疫清除之間的主要區(qū)別取決于IFN-γ產(chǎn)生Th1的反應(yīng)[14]。

(三)兩種肝炎復(fù)發(fā)的短期結(jié)局 肝炎復(fù)發(fā)反映宿主試圖抑制或清除HBV。當(dāng)宿主的免疫清除占主導(dǎo)地位時，將出現(xiàn)HBV抑制、HBV相關(guān)抗原下降和肝炎消退，如此有益的短期結(jié)局反映了宿主對HBV的有效免疫應(yīng)答，可稱為“宿主主導(dǎo)型肝炎”或“有效肝炎發(fā)作”。相反，當(dāng)宿主獲取免疫清除失敗，病毒占據(jù)主導(dǎo)地位，結(jié)局為輕度的HBV抑制、HBV相關(guān)抗原少量下降以及持續(xù)性或間歇性肝炎，進(jìn)一步惡化可發(fā)生肝臟失代償/衰竭或死亡。這種短期結(jié)局反映了宿主對HBV的無效免疫應(yīng)答，被稱為“病毒主導(dǎo)型肝炎”或“無效肝炎發(fā)作”[5]。

二、停止NAs治療后乙型肝炎復(fù)發(fā)的分類

NAs治療期間失訪的患者和有限NAs治療策略中停藥的患者都可能發(fā)生乙型肝炎復(fù)發(fā)。

(一) “失訪”后肝炎復(fù)發(fā) 失訪患者停用NAs時可能仍然存在HBV DNA復(fù)制，或者鞏固治療時間太短而無法維持HBV抑制。這些患者肝炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險更高。如果沒有適當(dāng)?shù)碾S訪監(jiān)測和及時的重新治療，這些肝炎復(fù)發(fā)可能會導(dǎo)致肝臟失代償，甚至死亡[15]。

(二)有限NAs治療后肝炎復(fù)發(fā) HBeAg陰性CHB患者在維持HBV抑制1～3年后有計劃地停用NAs仍然可能會發(fā)生病毒學(xué)復(fù)發(fā)(HBV DNA>2 000 IU/mL)，同時或相繼出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)(ALT>2×ULN)和肝炎復(fù)發(fā)(ALT>5×ULN)[9]。最近一項(xiàng)研究對691例患者停止治療后隨訪(隨訪中位時間155周)發(fā)現(xiàn)，臨床復(fù)發(fā)者419例(60.6%)，肝炎復(fù)發(fā)者280例(40.5%)，膽紅素>2 mg/dL者72例(10.4%)，INR延長者16例(2.3%)，肝功能失代償?shù)哪臧l(fā)生率為0.28%，其中383例CHB患者和308例肝硬化患者的肝功能失代償5年累積發(fā)生率分別為0%、2.95%[2]。值得注意的是，與ETV停藥相比，TDF停藥后肝炎復(fù)發(fā)的時間更早[6]。此外，TDF停藥后12周內(nèi)出現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)的HBV DNA上漲幅度更高，而ETV停藥后33周從早期病毒學(xué)復(fù)發(fā)到肝炎復(fù)發(fā)HBV DNA最多升高3～4 log10IU/mL。ETV、TDF和其他NAs停藥后出現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)之前，HBV DNA升高時間和幅度的不同可能對免疫應(yīng)答和預(yù)后結(jié)局很重要[6]。

三、乙型肝炎復(fù)發(fā)的再治療決策

一般來說，NAs停藥后肝炎復(fù)發(fā)且肝炎活動持續(xù)>3個月的患者需要再治療。然而，對于肝炎復(fù)發(fā)患者而言，重新治療的決定更為復(fù)雜，因?yàn)橹委熯^程可能朝著有利或有弊的結(jié)果發(fā)展[5]。在真實(shí)世界中，復(fù)發(fā)患者大部分給予再治療。值得注意的是，肝炎復(fù)發(fā)可能會自發(fā)消退，“未再治療”是預(yù)測停藥后HBsAg消失的強(qiáng)有力因素[1-3,7]。因此，需要進(jìn)行詳細(xì)評估，確定肝炎復(fù)發(fā)的類型，從而做出最佳的再治療決策。

(一)監(jiān)測與評估 亞洲專家建議，對ALT升高或ALT>5×ULN的CHB停藥患者，應(yīng)1～2周密切監(jiān)測血清ALT、膽紅素和凝血酶原時間或INR，盡早發(fā)現(xiàn)肝功能惡化或明顯肝功能不全，以便及時治療[16]。西方專家建議對ALT復(fù)發(fā)者每4周監(jiān)測一次，如果ALT>1 000 U/L或膽紅素>2.5 mg/dL，則每2周監(jiān)測一次[17]。然而每4周監(jiān)測一次ALT，可能會錯過一些重大病情變化，例如ALT進(jìn)一步增加至>1 000 U/L或膽紅素和(或)INR升高。ALT>5～10×ULN的患者可能正發(fā)生肝臟失代償期，每周1～2次監(jiān)測頻率才能發(fā)現(xiàn)并給予及時治療[9]。

(二)再治療的生化標(biāo)準(zhǔn)對于NAs停藥后肝炎復(fù)發(fā)，安全是最重要的考慮因素。一旦發(fā)現(xiàn)肝臟失代償，如膽紅素>2 mg/dL和(或)INR>1.5，需及時再治療[16]。對于其他不太嚴(yán)重的肝炎復(fù)發(fā)患者，近期研究中推薦的監(jiān)測計劃和再治療生化標(biāo)準(zhǔn)主要有下列三種：包括(1)每兩周隨訪一次，3個月后每4周隨訪一次直至第48周。如果出現(xiàn)膽紅素升高>1.5 mg/dL或INR升高>0.5或2次隨訪都出現(xiàn)ALT>10×ULN或ALT 5～10×ULN升高持續(xù)≥4周，則給予再治療[7]；(2)每月隨訪一次，3個月后每3個月隨訪一次。如果ALT>10×ULN或ALT>5×ULN且膽紅素>2 mg/dL或ALT>3×ULN且HBV DNA>105 IU/mL時，則給予再治療[18]；(3)在第4周和第6周進(jìn)行隨訪，然后每6～8周隨訪一次。如果ALT>600 U/L(>15×ULN)或連續(xù)2次出現(xiàn)ALT>5×ULN或ALT 200～600 U/L連續(xù)6～8周，則給予再治療[19]。將ALT>5～10×ULN設(shè)為再治療的主要標(biāo)準(zhǔn)之一，可確保安全性和預(yù)防肝臟失代償。但部分ALT>5～10×ULN的患者可能出現(xiàn)針對HBV的有效免疫應(yīng)答，隨著HBV病毒血癥減少和相關(guān)抗原下降，其肝炎復(fù)發(fā)可自行恢復(fù)，無需再治療。因此，僅憑借一或兩個時間點(diǎn)ALT>5～10×ULN就進(jìn)行再治療可能為時過早[8]。相反，在ALT≥5～10×ULN的患者中持續(xù)4周以上未接受監(jiān)測，可能無法捕獲即將發(fā)生或已明顯存在的肝臟失代償跡象而延誤治療。

(三)結(jié)合HBsAg/ALT聯(lián)合動力學(xué)擬定再治療決策qHBsAg被認(rèn)為是cccDNA轉(zhuǎn)錄活性替代標(biāo)志物同時也是HBV感染肝細(xì)胞的標(biāo)志物[20]。自發(fā)性肝炎復(fù)發(fā)期間，qHBsAg聯(lián)合ALT(HBsAg/ALT)檢測顯示，在ALT升至峰值前或接近峰值時，qHBsAg較前一水平下降>10%反映了宿主正在進(jìn)行有效的HBV免疫清除(“宿主主導(dǎo)型肝炎”)；反之，如果qHBsAg隨著ALT的升高而持續(xù)增加，或者在ALT峰值后仍保持高水平，則反映了宿主免疫清除的失敗(“病毒主導(dǎo)型肝炎”)[5,21]。對22例重型肝炎復(fù)發(fā)(ALT>30×ULN)患者進(jìn)行與治療聯(lián)合HBsAg/ALT聯(lián)動學(xué)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在停藥后肝炎復(fù)發(fā)再治療期間，“病毒主導(dǎo)型肝炎”患者的HBsAg下降幅度更大、速度更快(12個月內(nèi)下降了1～3 log10IU/mL)；而“宿主主導(dǎo)型肝炎”患者的HBsAg下降幅度很小，甚至表現(xiàn)為升高或反彈[21]。更重要的是，隨后的巢式病例對照研究進(jìn)一步表明，未接受再治療的“宿主主導(dǎo)型肝炎”患者的HBsAg下降幅度更大，并且3年內(nèi)HBsAg<100 IU/mL和HBsAg消失的發(fā)生率明顯高于接受再治療的“宿主主導(dǎo)型肝炎”患者[9]。這些發(fā)現(xiàn)提示，NAs停藥后發(fā)生“病毒主導(dǎo)型肝炎”的患者確實(shí)需要及時NAs再治療以協(xié)助機(jī)體抑制病毒。相反，在“宿主主導(dǎo)型肝炎”患者的NAs再治療期間，強(qiáng)效抑制HBV可能會終止或中斷強(qiáng)烈的內(nèi)源性免疫清除應(yīng)答，如果不治療反而可使HBsAg進(jìn)一步下降而不出現(xiàn)HBsAg反彈[22]。

四、本團(tuán)隊早期關(guān)于復(fù)發(fā)處理臨床研究

回顧性分析51例接受NAs治療達(dá)2008年APASL指南治療終點(diǎn)停藥后復(fù)發(fā)再治療及臨床轉(zhuǎn)歸的CHB患者，分為A組：有肝硬化背景和/或病情呈加重趨勢者：復(fù)發(fā)時即予NAs抗病毒治療；B組：復(fù)發(fā)后觀察1～3個月，HBV DNA未能自行轉(zhuǎn)陰(HBV DNA<1.0×103拷貝/mL)即予NAs抗病毒治療，若HBV DNA持續(xù)下降至轉(zhuǎn)陰，暫不予NAs抗病毒治療。結(jié)果顯示，51例復(fù)發(fā)患者按上述原則處理，病情均得到穩(wěn)定控制，其中12例(23.5%)年齡<33歲、ALT>7×ULN、病毒載量低(<104拷貝/mL)的患者未予NAs抗病毒治療，1～3個月后自身清除病毒。對NAs治療達(dá)標(biāo)停藥復(fù)發(fā)患者的處理應(yīng)區(qū)別對待、個體化治療，既要避免抗病毒治療延遲導(dǎo)致病情惡化，又要避免給原本有自身清除病毒能力、不需要再抗病毒治療的患者匆匆使用抗病毒藥。

綜上，接受有限NAs治療的HBeAg陰性CHB患者停藥后具有增加HBsAg消失率的獲益，其中“未再治療”是停止NAs治療后HBsAg消失的重要決定因素。但在停止NAs治療后，乙型肝炎復(fù)發(fā)可能會導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥甚至危及生命。因此，適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測、評估和擬定再治療決策對于有限的NAs治療策略至關(guān)重要。對于膽紅素和INR正常的肝炎復(fù)發(fā)，過早的再治療會阻礙HBsAg進(jìn)一步下降甚至HBsAg消失。肝炎復(fù)發(fā)期間的HBsAg/ALT聯(lián)合動力學(xué)有助于區(qū)分“宿主主導(dǎo)型”和“病毒主導(dǎo)型”肝炎類型，是擬定再治療決策的關(guān)鍵。對于“病毒主導(dǎo)型肝炎”患者而言，可以適當(dāng)再治療，而“宿主主導(dǎo)型肝炎”患者，無需過早干預(yù)治療，但需要密切監(jiān)測生化指標(biāo)，避免病情加重。建議在肝炎發(fā)作之前和期間增加qHBsAg檢測，以便做出更優(yōu)的再治療決策。