原發(fā)性及繼發(fā)性血色病對心臟結(jié)構(gòu)及功能影響的對比研究

王婉溦 武亭 王昱 李柯鑫 劉立偉 歐曉娟 賈繼東 趙新顏

鐵過載可分為原發(fā)性或繼發(fā)性，前者又稱為遺傳性血色病，屬于常染色隱性遺傳性疾病，其特點(diǎn)為過量鐵沉積于肝臟、胰腺、心臟、關(guān)節(jié)、皮膚及生殖系統(tǒng)，導(dǎo)致相應(yīng)組織器官損傷[1,2]。西方國家以HFE基因變異為主[3]，而我國以非HFE基因變異為主[4]。繼發(fā)性鐵過載多見于反復(fù)多次輸血、紅細(xì)胞異常、骨髓無效造血或酒精性肝病[5]。

趙新顏等[6]報道，原發(fā)性血色病鐵負(fù)荷的程度更為嚴(yán)重，并且原發(fā)性血色病患者肝臟合成功能受損程度更為嚴(yán)重。鐵除沉積于肝臟外，心臟是鐵沉積的另一重要器官，鐵過載導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)或節(jié)律異常報道較少，而且原發(fā)性血色病及繼發(fā)性鐵過載心臟受累的程度是否存在差異，存在何種差異，對患者預(yù)后存在何種影響，值得進(jìn)一步研究。

本研究系統(tǒng)比較了原發(fā)性血色病及繼發(fā)性鐵過載患者心臟受累情況，包括發(fā)生率、損傷類型、程度及其對預(yù)后的影響，旨在提高肝病醫(yī)生對血色病肝外器官受累的了解，及時發(fā)現(xiàn)及處理血色病嚴(yán)重心臟并發(fā)癥，提高患者生存期及生活質(zhì)量。

資料與方法

一、病例資料

篩選2008年1月至2018年12月期間就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院診斷為“鐵過載”或“原發(fā)/繼發(fā)性血色病”的住院患者。原發(fā)性的血色病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：①具有鐵過載的臨床表現(xiàn)，如皮膚色素沉著，肝功能異常、糖尿病，關(guān)節(jié)痛等；②鐵蛋白增高、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度>45%；③腹部影像(CT/MRI)或肝臟病理提示肝臟鐵過載；④排除可導(dǎo)致鐵過載的其他原因；⑤基因檢測符合原發(fā)性血色病變異特點(diǎn)。繼發(fā)性血色病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：①具有導(dǎo)致鐵過載的基礎(chǔ)病，如酒精性肝病，反復(fù)輸血等；②鐵蛋白增高，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增高>45%；③基因檢測不支持原發(fā)性血色病的基因變異特點(diǎn)。

二、臨床數(shù)據(jù)收集

年齡、性別，主要臨床表現(xiàn)；鐵代謝指標(biāo)：血清鐵、總鐵結(jié)合力，計(jì)算轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度；生化指標(biāo)：ALT、AST、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)、血清總膽紅素(total bilirubin,TBil)、直接膽紅素(direct bilirubin,DBil)、白蛋白(albumin,Alb)、膽堿酯酶(cholinesterase，CHE)、肌酐、尿素氮、血糖，心臟指標(biāo)包括：心電圖、心率，心律及心律失常類型，心臟結(jié)構(gòu)測量。并系統(tǒng)隨訪患者的預(yù)后信息。

三、統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；非正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以M(P25，P75)表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H或Mann-Whitney檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、原發(fā)性血色病及繼發(fā)性血色病患者人口學(xué)特征比較

20例原發(fā)性血色病患者平均年齡為45歲，男性為14例。13例可追蹤到基因結(jié)果，其中SLC40A1基因型5例、HFE基因型4例、非HFE基因型和HJV基因型各2例。按年齡、性別匹配繼發(fā)性血色病患者20例，平均年齡為47歲，男性15例。其中7例繼發(fā)于酒精性脂肪性肝病，3例繼發(fā)于非酒精性脂肪性肝病，3例繼發(fā)于藥物性肝損傷，其他包括慢性丙型肝炎、卟啉病、反復(fù)輸血、骨髓增生異常綜合征、Citrin蛋白缺乏、遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥及慢性感染等。

二、原發(fā)性血色病及繼發(fā)性血色病患者臨床特點(diǎn)比較

原發(fā)性血色病中糖尿病患者較多，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；有關(guān)節(jié)炎、性欲減退等臨床表現(xiàn)者均為原發(fā)性血色病。2組均有一半以上的患者表現(xiàn)為脾大，見表1。

表1 原發(fā)性血色病及繼發(fā)性血色病患者臨床特點(diǎn)比較(例)

三、原發(fā)性血色病及繼發(fā)性血色病患者肝腎功能、血常規(guī)及鐵代謝指標(biāo)的比較

2 組患者肝臟生化指標(biāo)ALT、AST、ALP、GGT和反映肝功能儲備的指標(biāo)Alb、INR及CHE比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。與繼發(fā)性血色病患者相比較，原發(fā)性血色病患者 WBC、PLT均顯著減少(均P<0.05)，HGB和腎功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。與繼發(fā)性血色病患者比較，原發(fā)性血色病患者鐵蛋白和血清鐵水平顯著升高(均P<0.05)。原發(fā)性血色病患者轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度高于繼發(fā)性血色病患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.054)，總鐵結(jié)合力在2組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表 2。

表2 原發(fā)性血色病及繼發(fā)性血色病患者肝腎功能、血常規(guī)及凝血的比較

四、原發(fā)性血色病及繼發(fā)性血色病患者心電圖比較

與繼發(fā)性血色病患者比較，原發(fā)性血色病患者PR間期較長，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.068)，心率、RR間期、QRS間期、QT間期、QTC、RV5、SV1、R+S值相比較，2組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表 3。繼發(fā)性血色病和原發(fā)性血色病合并心律失常的患者分別為1例和4例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.057，P=0.342)。原發(fā)性血色病2例心律失?；颊咧?，1例為房顫，1例為頻發(fā)室早，分別為HFE基因、HJV基因。繼發(fā)性血色病患者中1例出現(xiàn)房顫，考慮該患者血色病繼發(fā)于酒精性肝病，最終導(dǎo)致酒精性心肌病。

表3 原發(fā)性血色病及繼發(fā)性血色病患者心電圖表現(xiàn)比較

五、原發(fā)性血色病及繼發(fā)性血色病兩組心臟結(jié)構(gòu)的比較

原發(fā)性血色病組、繼發(fā)性血色病組分別有14、15例患者行超聲心動圖檢查。升主動脈內(nèi)徑、主動脈內(nèi)徑、左心房內(nèi)徑、左室舒張末期內(nèi)徑、左室收縮末期內(nèi)徑、左室舒張末期容量、左室收縮末期容量、每博量、射血分?jǐn)?shù)、短軸縮短率、室間隔厚度、左心室后壁厚度、右心室內(nèi)徑、E峰速、A峰速、左心室流出道流速、肺動脈瓣流速等各項(xiàng)指標(biāo)在2組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表 4。

表4 原發(fā)性血色病及繼發(fā)性血色病兩組心臟結(jié)構(gòu)的比較

六、原發(fā)性血色病及繼發(fā)性血色病兩組預(yù)后比較

原發(fā)性血色病組有2例因心衰死亡，1例失訪，17例行積極治療，其中規(guī)律放血治療16例，去鐵胺降鐵治療1例，預(yù)后良好。繼發(fā)性血色病組，無死亡病例，1例失訪，1例行去鐵胺將鐵治療，余病例僅治療原發(fā)病，未行放血治療。

討 論

本研究對比分析了原發(fā)性血色病及繼發(fā)性血色病的臨床病理特點(diǎn)，原發(fā)性血色病患者鐵過載程度更加明顯，肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高更多見，鐵沉積的肝外表現(xiàn)，如糖尿病、關(guān)節(jié)痛、性功能減退、皮膚色素沉著更為多見，與既往研究一致[8]?；蚪Y(jié)果顯示，非HFE基因變異占多數(shù)，這也與既往我國血色病報道一致[9]。原發(fā)性血色病患者心臟受累更為多見，包括心律失常，心力衰竭均高于繼發(fā)性血色病，2例患者因心臟原因死亡，提示血色病一旦累及心臟，預(yù)后不良。值得注意的是，繼發(fā)性于酒精性肝病的鐵過載患者，心臟亦可以受累，多為酒精性心肌病所致，與原發(fā)性血色病導(dǎo)致心臟異常不同。

文獻(xiàn)報道，血色病累及心臟，出現(xiàn)癥狀性心臟異常的發(fā)生率約為15%[10]，主要包括：充血性心力衰竭、心律失常，后者包括房顫、室性早搏、頻發(fā)室早、嚴(yán)重者可導(dǎo)致致死性心律失?；蛐牧λソ?，這是原發(fā)性血色病肝外因素死亡的主要原因[11]。此外，本研究還提示，原發(fā)性血色病患者心臟P-R間期，R-R間期均長于繼發(fā)性血色病患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。原發(fā)性血色病與繼發(fā)性血色病間心臟主要結(jié)構(gòu)無顯著差異。血色病性導(dǎo)致心臟功能異常的主要機(jī)制包括：鐵在心肌細(xì)胞的沉積，導(dǎo)致過氧化損傷，影響心肌收縮力；鐵在傳導(dǎo)系統(tǒng)沉積，這可能是導(dǎo)致心肌功能異常的主要原因[12]。

原發(fā)性血色病和繼發(fā)性血色病導(dǎo)致心臟功能受累的病例均有報道，原發(fā)性血色病中，鐵過載心肌病(IOC)以HFE基因突變型最為常見，其中約三分之一的患者在30～40年間將發(fā)展為IOC[13-15]；在非HFE基因突變血色病患者中，以HJV血色素沉著癥為著，HJV基因突變型較其他類型發(fā)病年齡早20～30歲，臨床癥狀進(jìn)展迅速[16]。在繼發(fā)性血色病中，心肌受累主要與輸血治療相關(guān)，其嚴(yán)重程度取決于骨髓無效造血及貧血的程度，地中海貧血、鐮狀細(xì)胞病等遺傳性血紅蛋白疾病為最常見的原因[5]。此類疾病較原發(fā)性血色病臨床癥狀溫和、病情發(fā)展緩慢，但仍有3%～5%的鐮狀細(xì)胞貧血和地中海貧血的患者心肌病較為明顯[17]，如果不積極放血、服用鐵螯合劑，甚至行脾切除術(shù)，患者可能因高輸出量型心力衰竭或感染死亡[18]。由此可以得出原發(fā)性血色病較繼發(fā)性血色病更易累及心臟，一旦心臟受累，預(yù)后均差，約有三分之一的患者死于心臟疾病[19]，這與本研究結(jié)果一致，原發(fā)性血色病累及心臟的比率高于繼發(fā)性血色病[20]。

經(jīng)過放血療法，本研究大部分血色病患者鐵蛋白逐步降低，臨床癥狀及生化指標(biāo)好轉(zhuǎn)，預(yù)后改善。放血療法通常安全、有效[21]；但伴有心臟節(jié)律或功能異常的血色病患者，放血時應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，嚴(yán)格掌握好放血量、放血次數(shù)，以免血流動力學(xué)波動過大而誘發(fā)心臟泵功能衰竭。