宋葉雨 范建高

全球大約24%的成人患非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。2030年美國將有約1億的NAFLD患者，由此導(dǎo)致的失代償性肝硬化、肝細(xì)胞癌(HCC)及其相關(guān)死亡發(fā)生率更高[1]。NAFLD與代謝綜合征密切相關(guān)[2]。該病流行范圍如此之廣，卻很少有公共衛(wèi)生資金用于預(yù)防肥胖和NAFLD。若要采取干預(yù)措施預(yù)防NAFLD或延緩NAFLD進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化，應(yīng)選擇能長期獲益、有影響后代潛力并具有更高纖維化進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的群體作為目標(biāo)干預(yù)人群。基于這些原則，兒童和青少年、準(zhǔn)父母以及絕經(jīng)后婦女是合適的目標(biāo)人群，需要采取干預(yù)措施以減少NAFLD的發(fā)病率和死亡率。

一、兒童和青少年

兒童和青少年NAFLD患者的病程可能會(huì)持續(xù)多年，在此期間他們可能會(huì)出現(xiàn)慢性肝病的并發(fā)癥。即使在控制酒精濫用之后，兒童時(shí)期體質(zhì)指數(shù)(BMI)升高仍與成年期肝硬化、HCC和肝臟相關(guān)死亡有關(guān)。NAFLD患病率在5～6歲兒童約為3%，在青少年中約為8% ～11%，在肥胖青少年中約38%。與成年人一樣，兒童NAFLD患病率也存在種族差異。在一項(xiàng)包含582例2～19歲兒童和青少年的尸體解剖研究中，只有1%的非洲裔美國兒童患有NAFLD，而 8.3% 的白人兒童患有NAFLD[3]。值得關(guān)注的是，高達(dá)70%的兒童在診斷為NAFLD時(shí)已有肝纖維化[4]。包括對(duì)肝移植(LT)的需求的并發(fā)癥可能在成年早期就會(huì)發(fā)生，在1987—2012年美國聯(lián)合器官共享網(wǎng)絡(luò)(UNOS)數(shù)據(jù)研究中，330例40歲以下患者因NASH肝硬化接受了肝移植，其中14例年齡小于18歲，13例因NASH復(fù)發(fā)而再次肝移植。成人消化科醫(yī)生應(yīng)抓住機(jī)會(huì)教育家長預(yù)防兒童NAFLD，家長指導(dǎo)下的干預(yù)在降低BMI方面有效。

飲食結(jié)構(gòu)西化是兒童NAFLD發(fā)病的關(guān)鍵。富含精制碳水化合物的飲食與肥胖兒童NAFLD獨(dú)立相關(guān)[5]。在已確診NAFLD的兒童中，果糖攝入與血液γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和腫瘤壞死因子的水平升高有關(guān)。攝入果糖會(huì)改變腸道微生物群和腸道屏障的通透性，導(dǎo)致肝臟脂肪合成、活性氧產(chǎn)生和尿酸水平增高，這些均會(huì)促進(jìn)NAFLD的發(fā)生。不幸的是，含有高果糖玉米糖漿的產(chǎn)品是專門向兒童銷售的，這與世界衛(wèi)生組織的建議背道而馳。

減少兒童飲食中的果糖含量將是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性但值得努力的工作。為時(shí)9 d的兒童低果糖等熱量飲食與血壓、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平、肝臟脂肪變性和新生脂肪生成降低相關(guān)。最近，一項(xiàng)針對(duì)11～16歲男孩的研究發(fā)現(xiàn)，8周的低果糖飲食(<3%)可以使磁共振成像質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(MRI-PDFF)定量的肝臟脂肪變程度減輕[6]。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用果糖等熱量交換其他碳水化合物并不會(huì)促進(jìn)健康個(gè)體肝臟脂肪變性，這些研究的數(shù)據(jù)質(zhì)量總體較差。因此，盡管果糖的代謝作用表明它是唯一有害的，但總的能量攝入也是重要的。

運(yùn)動(dòng)是防治兒童NAFLD的重要措施之一。在肥胖兒童中，缺乏日常體育活動(dòng)與肥胖兒童發(fā)生NAFLD以及肝脂肪變和纖維化程度嚴(yán)重獨(dú)立相關(guān)[7]。對(duì)NAFLD兒童進(jìn)行運(yùn)動(dòng)治療，僅12周就可降低血液ALT水平和肝脂肪變程度，并可改善胰島素抵抗。不幸的是，尤其對(duì)低收入家庭兒童而言，參與體育鍛煉會(huì)有一些阻礙，例如缺乏負(fù)擔(dān)得起的、可到達(dá)的、安全的運(yùn)動(dòng)場所。

二、準(zhǔn)父母

越來越多的證據(jù)表明，女性懷孕時(shí)子宮內(nèi)環(huán)境對(duì)后代新陳代謝會(huì)產(chǎn)生持久的影響。女性孕前肥胖、糖尿病，孕期體質(zhì)量增加以及妊娠期糖尿病，與游離脂肪酸向胎兒轉(zhuǎn)移增加、嬰兒肝臟脂肪儲(chǔ)備增加以及兒童NAFLD有關(guān)。孕婦NAFLD與早產(chǎn)和產(chǎn)后出血等不良妊娠結(jié)局有關(guān)[8]。父親肥胖僅與男性后代發(fā)生NAFLD有關(guān)，而與女性后代NAFLD無關(guān)[9]。令人驚奇的是，高出生體質(zhì)量和低出生體質(zhì)量都與兒童NAFLD和肝脂肪變的嚴(yán)重程度有關(guān)。提示生命早期代謝重編程通過改變DNA甲基化、組蛋白和染色質(zhì)修飾以及微小RNA等表觀遺傳，選擇性地導(dǎo)致關(guān)鍵的穩(wěn)態(tài)基因失調(diào)[10]。鑒于代謝綜合征與NAFLD關(guān)系密切，解決使兒童肥胖風(fēng)險(xiǎn)增加的因素對(duì)于控制NAFLD進(jìn)展非常重要。

父母肥胖與新生兒臍帶血DNA甲基化改變有關(guān)，但在非肥胖父母的新生兒臍帶血中則沒有這種變化。至少有一項(xiàng)縱向研究發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化改變可延續(xù)至童年時(shí)期，突顯了它們作為將來代謝綜合征易感性介質(zhì)的潛力。這些表觀遺傳變化可以通過孕前減肥、鍛煉和調(diào)整飲食來抵消。在母親接受減肥手術(shù)前后出生的25組兄弟姐妹中，有5 698個(gè)基因在兄弟姐妹中存在甲基化差異，包括那些與糖尿病、癌癥和肝臟膽汁淤積有關(guān)的基因。對(duì)男性進(jìn)行為期3個(gè)月的運(yùn)動(dòng)干預(yù)可使其精子全基因組低甲基化，包括印跡基因(在后代中保留父系甲基化)，比如IGF2(其在NAFLD動(dòng)物模型中過表達(dá)與肝脂肪變嚴(yán)重程度及纖維化進(jìn)展有關(guān))。孕早期對(duì)地中海飲食的低依從性與MEG3(一種長鏈非編碼RNA，可在體外模型中減少肝細(xì)胞脂質(zhì)積聚)特定區(qū)域的低甲基化有關(guān)[11-12]。

嬰兒分娩的方式似乎也可影響兒童NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，機(jī)制可能涉及腸道微生物群的改變，而嬰兒腸道微生物群是通過接觸母親的陰道菌群而形成的。剖宮產(chǎn)出生的嬰兒存在腸道菌群失調(diào)，表現(xiàn)為雙歧桿菌減少、腸球菌和克雷伯桿菌增多，這可能導(dǎo)致他們易患NAFLD[13-14]。大型隊(duì)列研究表明剖宮產(chǎn)與兒童肥胖有關(guān)。在美國波士頓出生隊(duì)列中，與母親肥胖相比，分娩方式與兒童肥胖有更強(qiáng)關(guān)聯(lián)。

母乳喂養(yǎng)與兒童NAFLD、NASH和肝纖維化發(fā)生率較低獨(dú)立相關(guān)，并呈劑量依賴關(guān)系[15]。一項(xiàng)包含182例肝活檢證實(shí)為NAFLD的超重或肥胖兒童的研究表明，母乳喂養(yǎng)狀態(tài)與肝纖維化的關(guān)聯(lián)比patatin樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域3(PNPLA3)基因型更強(qiáng)(OR值：3.1比2.1)；其他與NAFLD兒童肝纖維化相關(guān)的因素包括父母肥胖(OR2.9)、果糖攝入(OR1.6，增加1 g/d)、維生素D缺乏(OR1.24)以及母親社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位高(OR0.30)[16]。母乳喂養(yǎng)時(shí)間與瘦素(一種有助于產(chǎn)生飽腹感和調(diào)節(jié)代謝的基因)的甲基化有關(guān)，因此表觀遺傳學(xué)改變可能起到一定作用。

三、更年期婦女

絕經(jīng)前后的婦女也是NAFLD防治需要重點(diǎn)干預(yù)的群體。更年期與NAFLD的高發(fā)病率和疾病進(jìn)展有關(guān)。絕經(jīng)前，女性NAFLD的發(fā)生率和晚期纖維化風(fēng)險(xiǎn)低于男性。絕經(jīng)后，女性NAFLD發(fā)病率較高，晚期纖維化風(fēng)險(xiǎn)與男性相似[17]。一項(xiàng)針對(duì)488例絕經(jīng)后女性NAFLD患者的研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)時(shí)間越長，肝纖維化程度越重，絕經(jīng)后每5年肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)比增加1.2倍?？赡艿陌l(fā)病機(jī)制包括機(jī)體脂肪重新分布和糖脂代謝改變(如雌激素缺乏引起的胰島素抵抗)，維生素D代謝改變可能也參與發(fā)病。卵巢切除術(shù)和多囊卵巢綜合征(PCOS)與NAFLD的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，支持雌激素在NAFLD發(fā)生和發(fā)展中的重要性[18]。雌激素是一種天然抗氧化劑，可減少脂質(zhì)的合成和過氧化，并可能通過抑制肝星狀細(xì)胞的激活而防治肝纖維化。

鑒于雌激素的保護(hù)作用，有學(xué)者曾建議用雌激素替代療法(HRT)預(yù)防或治療絕經(jīng)后婦女NAFLD。美國國家健康與營養(yǎng)狀況調(diào)查(NHANES)的大數(shù)據(jù)顯示，接受HRT的絕經(jīng)后婦女NAFLD患病率比未接受HRT的絕經(jīng)后婦女顯著減少(OR:0.69；95%CI:0.48～0.99；P=0.05)。然而，最近一項(xiàng)針對(duì)489例絕經(jīng)后女性NASH患者的橫斷面研究顯示，HRT與NAFLD患者肝臟小葉內(nèi)炎癥程度強(qiáng)相關(guān)。

飲食因素也可能會(huì)影響更年期NAFLD的進(jìn)展。為期6個(gè)月的低碳水化合物和高纖維素飲食可使NAFLD患者血液糖化血紅蛋白和肝臟脂肪含量降低。越來越多的研究顯示，膽堿對(duì)于肝臟合成磷脂和膽鹽非常重要，它存在于雞蛋和動(dòng)物蛋白質(zhì)中。膽堿缺乏飲食可使模式動(dòng)物發(fā)生肝脂肪變性，膽堿代謝途徑中的單核苷酸多態(tài)性與肝脂肪變性獨(dú)立相關(guān)。人體對(duì)膽堿的需求是由雌激素調(diào)節(jié)的，雌激素水平越高，對(duì)膽堿的需求越低。在一項(xiàng)對(duì)來自美國NASH臨床研究網(wǎng)絡(luò)的664例絕經(jīng)后女性的研究中，膳食膽堿攝入量減少(少于推薦量一半)獨(dú)立于年齡和BMI與肝纖維化程度嚴(yán)重密切相關(guān)。然而，模式動(dòng)物膳食膽堿和磷脂酰膽堿的其他代謝產(chǎn)物與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。在一項(xiàng)地中海飲食預(yù)防試驗(yàn)的巢式病例對(duì)照研究中，在調(diào)整已知的危險(xiǎn)因素后，較高的血漿膽堿水平與心血管疾病的發(fā)病相關(guān)(HR：1.72；95%CI：1.05～2.81)[19]。為此，膳食中的膽堿與其血液代謝產(chǎn)物水平之間的確切關(guān)系尚不清楚。膳食補(bǔ)充膽堿就像雌激素替代療法一樣，有必要進(jìn)一步研究探討膽堿治療NAFLD的利弊，并警惕這些潛在的相互沖突的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)推測，體育鍛煉可以逆轉(zhuǎn)更年期相關(guān)人體成分變化。有限的研究顯示，24周的運(yùn)動(dòng)治療可改善絕經(jīng)后婦女的心肺功能，但對(duì)肝酶和肝臟脂肪含量并無明顯影響。考慮到絕經(jīng)后晚期纖維化風(fēng)險(xiǎn)增高，建議每年或隔年通過NAFLD纖維化評(píng)分(NFS)等無創(chuàng)方法密切評(píng)估更年期及絕經(jīng)期婦女肝纖維化程度。然而，在65歲及以上老年患者中，NFS預(yù)測肝纖維化的敏感性可能低至20%，需要采用修正的臨界值[20]。

總之，針對(duì)易發(fā)生NAFLD不良結(jié)局的最高危人群的公共衛(wèi)生干預(yù)對(duì)于減輕該病的巨大負(fù)擔(dān)至關(guān)重要，預(yù)計(jì)該病在未來10年將顯著增加。一些干預(yù)措施可以帶來實(shí)質(zhì)性的好處。對(duì)于病程最長的兒童和青少年，建議他們參與運(yùn)動(dòng)和低果糖飲食。對(duì)于準(zhǔn)父母來說，在懷孕之前的鍛煉和減肥是很重要的。最后，對(duì)于更年期婦女，適當(dāng)?shù)哪憠A攝入和重新評(píng)估肝纖維化分期將有助于減輕肝纖維化的進(jìn)展。