彭林峰 桂雄斌 王明剛 伏廣虎

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻喉科，南寧市 530023，電子郵箱：penglinfeng120@163.com)

【提要】 變應(yīng)性鼻炎(AR)是耳鼻喉科的常見疾病，過去發(fā)現(xiàn)Th1/Th2平衡與該疾病密切相關(guān)，其下游因子白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-5和IL-13更是與疾病的發(fā)展密切相關(guān)。但是隨著對人體免疫機(jī)制研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)Th1/Th2平衡不足以完美詮釋AR的發(fā)病，所以結(jié)合Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)平衡提出了Th1/Th2/Th17/Treg平衡的理論體系，并發(fā)現(xiàn)Th17/Treg平衡在AR的免疫調(diào)節(jié)中有著重要作用。對Th17/Treg平衡在AR疾病發(fā)病中的作用進(jìn)行研究，可完善AR發(fā)病的分子機(jī)制，為藥物治療分子機(jī)制的研究提供參考，本文就Treg/Th17在AR發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)行綜述。

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是一種臨床上常見的過敏性疾病，全球發(fā)病率為10%～40%[1]，主要表現(xiàn)有鼻癢、鼻塞、打噴嚏和流清涕等，具有難治易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，可對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生巨大的影響[2]。近年來隨著對AR發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，逐步形成了Th1、Th2、Th17以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)影響AR發(fā)病的理論體系[3-4]。本文針對近年來Th17和Treg在AR發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 AR發(fā)病機(jī)制概述

長期以來，AR的發(fā)生發(fā)展過程被認(rèn)為主要與Th2細(xì)胞的作用有關(guān)，Th1細(xì)胞的作用相對較小，其中Th2細(xì)胞合成和釋放的Th2型白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-4、IL-5和IL-13等在變應(yīng)性炎癥的發(fā)生、發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用[5]。這類細(xì)胞因子促進(jìn)肥大細(xì)胞合成分泌 IgE，并誘導(dǎo)B細(xì)胞釋放IgE，這是AR發(fā)病的主要分子機(jī)制。而Th17和Treg在調(diào)控Th2分泌的細(xì)胞因子方面有著至關(guān)重要的作用。

2 Th17的分化受多種因子調(diào)控

Th17是一種新型的輔助性T淋巴細(xì)胞，于2003年被發(fā)現(xiàn)，因可以分泌IL-17和IL-23等標(biāo)志性因子而得名,在人體的自我免疫應(yīng)答中有著重要作用。血清IL-17的改變可以激活Th2細(xì)胞，使得血清IgE特異性增高、酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞聚集，這些是AR發(fā)病的主要特征，而Th17細(xì)胞在其中的作用不可或缺[6]。作為Th17上游基因的維A酸相關(guān)孤核受體γt與轉(zhuǎn)錄激活因子3、干擾素調(diào)節(jié)因子4、B細(xì)胞活化轉(zhuǎn)錄因子等一起調(diào)節(jié)IL-17A和IL-17F，從而影響Th17譜系的分化[7-8]。這種分化模式受到人體內(nèi)多種因子的影響，其中IL-23通過參與轉(zhuǎn)錄激活因子3的磷酸化過程來調(diào)控Th17的功能與增殖，但是不參與其初期分化[9]。轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β是人Th17細(xì)胞發(fā)育所必需的生長因子，研究證實(shí)，TGF-β可與細(xì)胞因子IL-6、IL-1β、IL-21和IL-23協(xié)同誘導(dǎo) CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，而干擾素-γ可以通過抑制TGF-β下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子Smad 3磷酸化來阻斷Smad 3對TGF-β受體的作用，從而調(diào)控Th17細(xì)胞的分化[10]。細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白3可以對Smad 3的磷酸化作進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而影響Th17的分化[11]。IL-2 是Th17的潛在抑制因子，其作用機(jī)制與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子5(signal transducer and activator of transcripton 5，STAT5)的作用相關(guān)聯(lián)，IL-2與IL-2受體結(jié)合后可激活STAT5，而STAT5與叉頭框蛋白P3(forkhead box protein P3，F(xiàn)oxp3)啟動子直接結(jié)合，增強(qiáng) Foxp3 的表達(dá)，從而抑制Th17細(xì)胞的分化[12]。

3 Th17分泌的炎癥因子在AR進(jìn)展中的作用

Th17能夠分泌產(chǎn)生IL-17A、IL-17F、IL-6以及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等。其中IL-17A可以推動氣道炎癥的發(fā)展進(jìn)程。黃秋生等[13]對20例AR患者和20例健康人進(jìn)行鼻腔激發(fā)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)IL-17A可能是鼻腔局部炎癥的發(fā)病介質(zhì)之一。IL-17F與IL-17A的功能相似，大多時(shí)候兩者可以共同表達(dá)，炎癥氣道中表達(dá)上調(diào)的IL-17F可以通過促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤、巨噬細(xì)胞活化、黏液分泌增加等加重病情[14]。IL-6是一種多效細(xì)胞因子，參與幾乎所有器官系統(tǒng)的生理活動，能夠刺激參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞增殖、分化并提高其功能，在血清中低表達(dá)可以對細(xì)菌感染有一定的免疫作用，然而Th17高分化使得IL-6表達(dá)升高，從而產(chǎn)生過強(qiáng)的免疫功能，對機(jī)體造成損傷，產(chǎn)生自身免疫性疾病，且表達(dá)強(qiáng)度與機(jī)體損傷程度成正比[15]。TNF-α是常見的多效應(yīng)細(xì)胞因子，在鼻炎的發(fā)病過程中有著多種作用，其可以通過誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞在鼻黏膜處聚集，分泌炎癥因子造成組織損傷，也可以通過誘導(dǎo)激活核因子κB，使核因子κB相關(guān)的炎癥因子促進(jìn)細(xì)胞與因子之間的放大效應(yīng)，加重炎癥反應(yīng)，而Th17介導(dǎo)了TNF-α在AR中的高表達(dá)，與AR的發(fā)病和病理損傷密切相關(guān)[16-17]。

4 Treg的分化受多種途徑調(diào)控

按來源可將Treg分為胸腺來源的Treg和外周誘導(dǎo)的Treg兩種[18-19]。但由于單個(gè)Treg缺乏特異性表面抗原，所以在確定種類時(shí)常常依靠細(xì)胞表面和核內(nèi)標(biāo)記物，在Th17/Treg平衡中主要具有負(fù)調(diào)節(jié)作用的T淋巴細(xì)胞亞群稱為CD4+CD25+Treg[20]。Foxp3基因作為調(diào)控Treg分化的主要因子，可以與轉(zhuǎn)錄因子、共抑制因子、共激活因子、組蛋白以及染色質(zhì)重建因子形成蛋白復(fù)合體，參與調(diào)節(jié)Treg 的增殖與功能，從而調(diào)控 Treg 對機(jī)體的免疫抑制效應(yīng)[21]。而維持Treg相對穩(wěn)態(tài)與TGF-β密不可分[22]。TGF-β是由TGF-βRⅠ和TGF-βRⅡ兩個(gè)亞基構(gòu)成的異二聚體復(fù)合物，激活后可以導(dǎo)致Smad蛋白家族磷酸化，從而調(diào)節(jié)下游基因的表達(dá)。而TGF-β在CD4+CD25+Treg中表達(dá)升高，可以激活Smad 2信號以及誘導(dǎo)CD103表達(dá)[23]。此外，TGF-β能夠誘導(dǎo)CD4+CD25-Foxp3-T細(xì)胞分化為CD4+CD25+Foxp3+Treg[24]。而腫瘤壞死因子超家族的其他成員如OX40等也參與了T細(xì)胞活化共刺激信號的形成，比如在對系統(tǒng)性紅斑狼瘡進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，與Treg和OX40配體共存的表達(dá)OX40配體的髓系細(xì)胞遷移到炎癥組織中會損害Treg的體外免疫抑制特性[25]。

5 Treg分泌的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)AR的分子機(jī)制

Treg主要通過產(chǎn)生IL-10、TGF-β和IL-1等在AR的發(fā)病中發(fā)揮免疫負(fù)調(diào)節(jié)作用。IL-10作為Treg的分泌產(chǎn)物，在AR患者中表達(dá)水平明顯增加，初步證明II-10可能與Treg的功能受損和過敏體質(zhì)人群的免疫缺陷有關(guān)[26-27]。TGF-β可以誘導(dǎo)Treg向Th17分化，從而調(diào)控Treg的功能，當(dāng)然這種調(diào)節(jié)不僅僅是單個(gè)因子的作用，還涉及到IL-6等多種因子的調(diào)節(jié)[28]。IL-1是一種控制Treg建立免疫耐受的重要因子，研究發(fā)現(xiàn)IL-33和IL-1的共同作用決定了Treg對病原體的免疫耐受功能，IL-1還可調(diào)控Treg向Th17分化的過程[29]。Treg產(chǎn)生的下游因子，從調(diào)控自身免疫和誘導(dǎo)Treg分化的角度對疾病的進(jìn)程產(chǎn)生作用，在AR中這些因子的作用決定著AR的進(jìn)程。

6 Th17/Treg失衡與再平衡在人體多種疾病進(jìn)程中發(fā)揮作用

Th17是一種致炎性CD4+T淋巴細(xì)胞，Treg是一種免疫抑制CD4+T淋巴細(xì)胞，兩者的平衡是維持機(jī)體免疫功能的因素之一[30]。近年來在對自身免疫性疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，疾病的發(fā)生往往伴隨著Th17數(shù)量與功能的增多或增強(qiáng)。例如，在針對40例變應(yīng)性真菌性鼻竇炎患者的研究中發(fā)現(xiàn)，患者血清IL-17、IL-21、IL-1和 TGF-β表達(dá)水平升高，而且Th17/Treg平衡向Th17方向傾斜[31]；強(qiáng)迫癥是一種神經(jīng)衰弱型精神疾病，對其病因病理生理學(xué)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥與免疫學(xué)改變有關(guān)，強(qiáng)迫癥患者血清中的Th17增多，而Treg減少[32]。研究顯示，AR患者外周血中Th17、IL-17、IL-35等因子的表達(dá)水平增加[33]，這些因子表達(dá)水平的變化提示了Th17/Treg平衡的破壞，級聯(lián)反應(yīng)使得Th1/Th2平衡破壞，產(chǎn)生AR的鼻癢、鼻塞、打噴嚏和流清涕等臨床癥狀和鼻黏膜纖毛破壞、腺體增生、炎性粒細(xì)胞浸潤等病理改變。上述研究說明Th17/Treg平衡在變態(tài)反應(yīng)、自身免疫性疾病和慢性感染的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制方面有著重要作用，由此形成了多種有針對性的治療方法，并取得了一定的成效。深入研究Th17/Treg平衡機(jī)制和平衡變化機(jī)制，可以完善人體自身免疫的調(diào)節(jié)機(jī)制，或可為治療疾病、新藥開發(fā)等提供新的思路。

7 小 結(jié)

Th17/Treg平衡破壞使得Th17功能增強(qiáng)，是AR發(fā)病的主要原因之一，而在治療過程中Th17/Treg的再平衡使得機(jī)體炎癥損傷降低，免疫耐受增加，從而治愈疾病。探究調(diào)控Th17與Treg的上游因子，可以從影響這兩種細(xì)胞增殖分化的角度為解決AR易復(fù)發(fā)提供新的思路；而研究這兩種細(xì)胞的下游因子、AR發(fā)病過程中多種炎癥因子的作用機(jī)制以及患者自身免疫的反應(yīng)機(jī)制，可為進(jìn)一步準(zhǔn)確、有效地治療AR并減少治療副作用提供科學(xué)依據(jù)。