朱 濤，李祿生

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)外科，國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重慶 400000）

腦腫瘤是目前兒童發(fā)生癌癥相關(guān)死亡的最主要原因[1-2]。在腦腫瘤中，低級(jí)別膠質(zhì)瘤(low-grade gliomas，LGGs)最為常見。此病患者約占所有腦腫瘤患者的30%～50%。LGGs患者的預(yù)后通常良好，其5年總生存率約為95%。高級(jí)別膠質(zhì)瘤(high-grade gliomas，HGGs)在臨床上很罕見，且目前沒有特效的療法[3]。LGGs和HGGs患兒在臨床表現(xiàn)和生物學(xué)特征上都有異于成人膠質(zhì)瘤患者[4]。兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤（Pediatric low-grade gliomas，PLGGs）是一組異質(zhì)性腫瘤，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和混合膠質(zhì)-神經(jīng)元組織的腫瘤。雖然臨床行為可能不同，但大多數(shù)PLGGs是惰性腫瘤，不會(huì)發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。部分病例報(bào)告甚至描述了一些PLGGs自發(fā)消退的現(xiàn)象[5-6]。雖然PLGGs患兒的預(yù)后較好、死亡率低，但此病的高發(fā)病率和高復(fù)發(fā)率仍是臨床上的重大挑戰(zhàn)。部分PLGGs患兒可出現(xiàn)癲癇、智力發(fā)育障礙、認(rèn)知障礙及運(yùn)動(dòng)障礙等后遺癥。進(jìn)一步研究PLGGs的發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)理及新的治療策略，提高該病患兒的總生存率、延長(zhǎng)其無進(jìn)展生存期及改善其生存質(zhì)量，一直是醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)。本文對(duì)PLGGs的臨床表現(xiàn)、病理與分子診斷、治療方式等進(jìn)行總結(jié)，為臨床上診治該病提供參考。

1 PLGGs的臨床表現(xiàn)

PLGGS的臨床表現(xiàn)不僅與腫瘤的類型相關(guān)，還與腫瘤的位置、大小、病程的長(zhǎng)短及生長(zhǎng)方式相關(guān)。PLGGs的臨床表現(xiàn)可分為全身性癥狀和局灶性癥狀。約有50%的患兒會(huì)在被確診患有PLGGs前的6個(gè)月（甚至更長(zhǎng)時(shí)間）出現(xiàn)相關(guān)癥狀。PLGGs的全身性癥狀是通常是由于腦室梗阻引起顱內(nèi)壓增高導(dǎo)致的相關(guān)表現(xiàn)，包括頭痛(特別是發(fā)生于早晨的頭痛)、惡心、嘔吐和嗜睡等。進(jìn)行體格檢查時(shí)，可發(fā)現(xiàn)PLGGs患兒存在前囟膨隆、雙眼向上注視減少、第六節(jié)腦神經(jīng)麻痹和視乳頭水腫等體征。導(dǎo)致此類體征的PLGGS主要位于小腦、視交叉/下丘腦、腦干背外側(cè)(從第四腦室底部生長(zhǎng)到腦室)和頂蓋區(qū)(可阻塞腦導(dǎo)水管)[7]。PLGGs可發(fā)生在中樞神經(jīng)軸的任何地方，最常發(fā)生于小腦。小腦PLGGs占所有兒童CNS腫瘤的15%～25%。發(fā)生于其他部位的常見PLGGs包括大腦半球PLGGs (占所有兒童CNS腫瘤的10%～15%)、深中線結(jié)構(gòu)PLGGs (占所有兒童CNS腫瘤的10%～15%)、視神經(jīng)通路PLGGs (占所有兒童CNS腫瘤的5%)和腦干PLGGs (占所有兒童CNS腫瘤的2%～4%)[8]。PLGGs的局灶性癥狀包括局灶性神經(jīng)學(xué)表現(xiàn)、癲癇和內(nèi)分泌疾病的癥狀，其發(fā)生情況主要由病灶所在的位置決定。小腦PLGGs可導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)和語言韻律障礙。大腦半球PLGGs的表現(xiàn)包括癲癇、偏癱和行為改變，主要取決于哪一個(gè)腦葉受累。下丘腦、垂體PLGGs患兒可能發(fā)生肥胖、發(fā)育不良、尿崩癥、其他內(nèi)分泌功能障礙及視神經(jīng)交叉壓迫造成的視野缺損等表現(xiàn)[9-11]。PLGGs的病程往往較長(zhǎng)，早期識(shí)別并診斷該病對(duì)于減少患兒的并發(fā)癥有著重要的意義。

2 PLGGs的臨床診斷

在影像學(xué)方面，發(fā)生于各部位的PLGGS有著相似的特征。在對(duì)此病患兒進(jìn)行磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查時(shí)可觀察到以下影像學(xué)特征：T1加權(quán)時(shí)病灶呈低信號(hào)，T2加權(quán)時(shí)病灶呈高信號(hào)；病灶邊界不清楚，瘤周可出現(xiàn)輕度水腫帶，并可伴有局部輕度占位征象；腦中線通常移位不明顯，腦池基本無異常；經(jīng)增強(qiáng)掃描病灶可呈現(xiàn)不同程度的強(qiáng)化。根據(jù)典型臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)(顱腦MRI或CT表現(xiàn))，臨床上可確診PLGGs。但確診該病后仍需對(duì)患兒進(jìn)行腫瘤組織活檢（或經(jīng)手術(shù)切除腫瘤后取組織進(jìn)行病理檢查），在條件允許時(shí)可進(jìn)行腫瘤組織全切檢查，以明確腫瘤的組織分型。對(duì)于視神經(jīng)通路/下丘腦膠質(zhì)瘤患兒，如果其MRI特征與低度惡性膠質(zhì)瘤一致，為了保留視神經(jīng)功能，可對(duì)其進(jìn)行臨床診斷，不用對(duì)其進(jìn)行手術(shù)活檢[12]。對(duì)于腦深中線和腦干PLGGs，進(jìn)行腫瘤組織活檢時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，特別是在患兒無癥狀且連續(xù)進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估病情未進(jìn)展的情況下僅應(yīng)對(duì)其進(jìn)行隨訪觀察。對(duì)于大多數(shù)PLGGs，應(yīng)在手術(shù)后對(duì)腫瘤切除部位進(jìn)行影像學(xué)檢查，評(píng)估腫瘤的分期，以確定腫瘤的切除范圍是否適宜。在術(shù)后24～48 h內(nèi)應(yīng)對(duì)患兒進(jìn)行復(fù)查，以觀察殘留腫瘤與術(shù)后變化情況。PLGGs患兒發(fā)生腫瘤播散和軟腦膜受累的情況并不常見。如果懷疑其腫瘤轉(zhuǎn)移，應(yīng)對(duì)其全腦、全脊髓進(jìn)行MRI檢查并采集其腦脊液進(jìn)行腫瘤細(xì)胞學(xué)檢查[13]。

3 PLGGs的病理與分子診斷

PLGGs的病理類型主要包括毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤(pilocytic astrocytoma,PA)、多形性黃色細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤(pleomorphic xanthroastrocytoma,PXA)、彌漫性星形細(xì)胞瘤(diffuse astrocytoma,DA)、胚胎細(xì)胞發(fā)育不良型神經(jīng)上皮腫瘤(dysembroplastic neuroepithelialtumor,DNET)、血管中心型膠質(zhì)瘤(Angiocentricglioma,AG)、少突膠質(zhì)細(xì)胞(Oligedendroglioma,OG)等，還包括其他非常罕見的亞群[14-15]。特別的是，PA很少發(fā)生于成人，但是PLGGs的主要組織學(xué)類型。相反，DA與成人腫瘤惡性進(jìn)展的發(fā)生相關(guān)，但很少在兒童中發(fā)現(xiàn)[7，16-17]。

PLGGs的發(fā)生機(jī)制尚不清楚。導(dǎo)致此情況的一個(gè)限制性因素是，我們無法識(shí)別常見腫瘤標(biāo)本的分子異常。最近十余年，我們逐漸了解PLGGs的分子特征，發(fā)現(xiàn)其存在有異于成人低級(jí)別膠質(zhì)瘤的分子病理學(xué)改變。PLGGs通常不會(huì)發(fā)生IDH、ATRX和p53突變，且基本不存在1p/19q全臂缺失。PLGGs的分子病理改變多表現(xiàn)為有絲分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路上關(guān)鍵基因的改變，包括BRAF突變或融合、FGFR1突變或結(jié)構(gòu)重排、NF1突變、NTRK-family融合及其他罕見的情況[18-20]。

4 PLGGs的治療

目前，PLGGs的主要療法是在安全的情況下對(duì)患兒的病灶進(jìn)行最大范圍的手術(shù)切除，并在術(shù)后對(duì)其進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。病灶的切除程度是影響患兒無進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）最關(guān)鍵的因素[21-22]。因此，PLGGs的治療決策可分為以下3組:1)經(jīng)手術(shù)完全切除患兒的腫瘤。2)僅對(duì)患兒進(jìn)行腫瘤次全切除術(shù)。3)不對(duì)患兒進(jìn)行手術(shù)（僅對(duì)其進(jìn)行組織活檢），根據(jù)其病情對(duì)其進(jìn)行非手術(shù)治療。不能接受手術(shù)的患兒通常是病灶累及深中線幕上區(qū)、視神經(jīng)通路/下丘腦或腦干的患兒。

位于小腦和大腦淺表的PLGGs最適合進(jìn)行手術(shù)切除。經(jīng)手術(shù)醫(yī)生記錄或在術(shù)后24～48 h內(nèi)經(jīng)腦MRI證實(shí)已成功完成腫瘤全切除手術(shù)的患兒，通常不需要進(jìn)行任何進(jìn)一步的治療。在一些研究中，完全切除腫瘤后PLGGs患兒的10年總生存率可達(dá)到95%以上[23-25]。但手術(shù)后極少數(shù)患兒的病情存在復(fù)發(fā)的可能。因此，術(shù)后應(yīng)對(duì)患兒進(jìn)行密切的隨訪和影像學(xué)檢查，若發(fā)現(xiàn)其存在病情復(fù)發(fā)的征象應(yīng)積極進(jìn)行干預(yù)。

PLGGs次全切除術(shù)的治療方案在臨床上一直存在爭(zhēng)議。對(duì)PLGGs患兒進(jìn)行次全切除術(shù)后，如果其發(fā)生功能損害的可能性很小且手術(shù)醫(yī)生認(rèn)為可行，可以嘗試再次對(duì)其施行手術(shù)，切除殘留的腫瘤[26]。有些醫(yī)學(xué)人員指出，應(yīng)對(duì)接受次全切除術(shù)后的PLGGs患兒進(jìn)行短期的隨訪觀察，每3到6個(gè)月對(duì)其進(jìn)行一次腦部核磁共振成像檢查。PLGGs本質(zhì)上呈惰性，因此可推遲到患兒的臨床癥狀有進(jìn)展或經(jīng)神經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)異常時(shí)再?zèng)Q定是否對(duì)其進(jìn)行再次手術(shù)切除治療或輔助治療。

PLGGs患兒的腫瘤若位于小腦幕上中線區(qū)域，通常不適合直接進(jìn)行手術(shù)切除治療。對(duì)于這類患兒，若其無明顯的臨床癥狀，可暫時(shí)對(duì)其進(jìn)行隨訪和定期神經(jīng)影像學(xué)檢查。當(dāng)其病情進(jìn)展時(shí)，可對(duì)其進(jìn)行輔助治療（化療+放療）[27]。對(duì)于年齡大于5歲的此類患兒，建議進(jìn)行放射治療。進(jìn)行局灶性放療的范圍應(yīng)達(dá)到腫瘤病灶周邊1～2 cm。對(duì)顱內(nèi)腫瘤和年齡大于5歲的患兒進(jìn)行放療時(shí)輻射劑量應(yīng)為54 Gy，對(duì)脊髓腫瘤和年齡小于5歲的顱內(nèi)腫瘤患兒進(jìn)行放療時(shí)輻射劑量應(yīng)為50 Gy。對(duì)于年齡小于5歲的患兒，建議進(jìn)行化療。目前對(duì)于PLGGs患兒沒有明確的化療方案。在相關(guān)的單中心研究和隨機(jī)試驗(yàn)中，最常見的化療方案是卡鉑聯(lián)合長(zhǎng)春新堿，其余隨機(jī)試驗(yàn)的化療方案還包括聯(lián)用硫鳥嘌呤、丙卡巴嗪、洛莫司汀和長(zhǎng)春新堿、聯(lián)用卡鉑、長(zhǎng)春新堿、依托泊苷或替莫唑胺等[28-29]。對(duì)于接受化療后經(jīng)影像學(xué)檢查病情進(jìn)展或出現(xiàn)癥狀的患兒，可重新考慮進(jìn)行手術(shù)切除治療及按年齡分層的非手術(shù)治療（化療+放療）。

過去5年中，越來越多的臨床試驗(yàn)表明，應(yīng)用分子靶向藥物（如BRAF抑制劑和MEK抑制劑）對(duì)接受一線化療失敗的PLGGs患兒進(jìn)行治療是有效的[30-31]。但分子靶向療法的安全性和最佳治療時(shí)間仍然未知，需要繼續(xù)進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。目前，正在進(jìn)行的PLGGs相關(guān)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中使用了兩種市售的BRAF V600E抑制劑：vemurafenib(羅氏/基因泰克)和dabrafenib(諾華)。2015年，ASCO上報(bào)道了應(yīng)用dabrafenib治療小兒BRAF V600E陽性腫瘤的Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果。2016年，歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)也報(bào)道了應(yīng)用dabrafenib治療小兒LGGs的最終Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果[32]。將來，隨著分子檢測(cè)的發(fā)展與完善、靶向藥物治療試驗(yàn)的開展，分子靶向治療必將成為治療PLGGs重要的手段之一。

5 總結(jié)與展望

PLGGs是兒童最為常見的顱內(nèi)腫瘤，治療方案以手術(shù)為主，可輔以化療及放療等。近年來，隨著靶向治療、電場(chǎng)治療等新興療法的出現(xiàn)及化療、放療的不斷優(yōu)化，以分子病理學(xué)為基礎(chǔ)制定的分層治療及個(gè)體化治療方案使PLGGs患兒獲得了越來越好的臨床療效。此外，為PLGGs患兒建立長(zhǎng)期的隨訪計(jì)劃，監(jiān)測(cè)其遠(yuǎn)期生活質(zhì)量，也是保障其遠(yuǎn)期療效、改善其生活質(zhì)量的重要措施。