極低、超低體重早產兒醫(yī)院感染變化及其危險因素分析*

黃碧茵，譚寶瑩，許小慧，郭青云，關浩鋒，司徒娉婷，王方方，左雪梅，劉郴州

[江門市中心醫(yī)院（中山大學附屬江門醫(yī)院）新生兒重癥監(jiān)護室，廣東 江門529070]

早產兒醫(yī)院感染可致早產兒病死率、近遠期并發(fā)癥和住院時間、住院費用顯著升高[1]。控制及減少早產兒醫(yī)院感染是早產兒救治成功的關鍵。為探討近極低、超低體重早產兒醫(yī)院感染變化趨勢及危險因素，更有效降低早產兒醫(yī)院感染的發(fā)生率，本研究對5年間極低、超低出生體重早產兒的臨床資料進行回顧性分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2014年1月—2018年12月入住廣東省中山大學附屬江門醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護病房的極低體重早產兒（出生體重1 000 g～<1 500 g）和超低體重早產兒（出生體重<1 000 g）共354 例，排除生后7 d 內發(fā)病即早發(fā)型敗血癥者（宮內感染/母親垂直傳播）并剔除住院時間不滿7 d 者51 例后，共303例極低、超低體重早產兒納入研究。其中，男性168例，女性135 例，男∶女為1.24∶1.00，入院時胎齡26+1～33+2周，出生體重740～1 495 g。

1.2 方法

所有患兒均符合新生兒醫(yī)院感染的診斷依據[2]。呼吸機相關性肺炎（ventilator associated pneumonia,VAP）是機械通氣48 h 后至拔管48 h 內出現的肺部感染或新的肺部感染。導管相關性血流感染（catheter related blood stream infection,CRBSI）是帶有血管內導管或拔除血管內導管48 h內的患者出現菌血癥或真菌血癥，至少一項外周靜脈血培養(yǎng)細菌或真菌陽性，并有相應的感染表現，除血管內導管外沒有其他明確的感染源。VAP發(fā)生率=使用呼吸機患兒中肺部感染人數/患兒使用呼吸機總時間×100%。CRBSI發(fā)生率=中心靜脈置管患兒中血流感染人數/中心靜脈置管總時間×1000‰。敗血癥診斷標準：出現感染中毒癥狀及血培養(yǎng)陽性或血培養(yǎng)陰性但非特異性檢查包括白細胞計數、白細胞分類、C反應蛋白、血清降鈣素原、血小板計數中≥2項出現異常。

研究對象按年份分為2014年組、2015年組、2016年組、2017年組和2018年組，且以每年12月31日前出院劃分歸入當年度組。每年組又分為感染組和非感染組。比較5年組間早產兒醫(yī)院感染例數率、例次率及感染疾病發(fā)病率、感染組與非感染組臨床特征、病原菌和耐藥菌的變化并分析其危險因素。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 16.0 統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）或中位數（下四分位數，上四分位數）[M（P25，P75）]表示，比較采用方差分析或秩和檢驗；計數資料以例（%）或率表示，比較采用χ2檢驗；P<0.05 為差異有統計學意義。影響因素的分析采用多因素Logistic回歸模型。

2 結果

2.1 5年組早產兒醫(yī)院感染發(fā)生率及感染疾病發(fā)生率

5年組早產兒醫(yī)院感染例數、醫(yī)院感染例次及感染疾病[敗血癥、細菌性腦膜炎、CRBSI、血培養(yǎng)陽性、VAP、泌尿道感染、新生兒壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis, NEC）、急性結膜炎、臍炎]發(fā)病率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 5年組早產兒醫(yī)院感染例數、感染例次及感染疾病發(fā)病率

2.2 5年各感染組早產兒的臨床特征比較

5年各感染組早產兒的腸外營養(yǎng)（PN）時間、外周中心靜脈導管（PICC）置管時間和出生后3 代頭孢菌素應用率比較，差異有統計學意義（P<0.05），而性別、胎齡、出生體重、住院時間、氣管插管時間和有創(chuàng)呼吸機應用率、窒息率、臍靜脈置管（UVC）率、死亡/自動出院率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。進一步兩兩比較，PN 時間和PICC 置管時間2017年感染組、2018年感染組均比2014年感染組、2015年感染組、2016年感染組延長（P<0.05）；出生后3 代頭孢菌素應用率2017年感染組比2014年感染組增多（P<0.05），2018年感染組比2014年感染組、2015年感 染 組和2016年感 染 組增多（P<0.05）。見表2。

表2 5年各感染組早產兒的臨床特征比較

2.3 5年各非感染組早產兒的臨床特征比較

5年各非感染組早產兒的胎齡、氣管插管時間和有創(chuàng)呼吸機應用、出生后3代頭孢菌素應用和UVC比較，差異有統計學意義（P<0.05），而性別、出生體重、住院時間、PICC置管時間、PN時間、窒息和死亡/自動出院比較，差異無統計學意義（P>0.05）。進一步兩兩比較，2016年非感染組胎齡小于2015年和2017年非感染組（P<0.05），2018年非感染組胎齡小于2017年非感染組（P<0.05）；氣管插管時間2016年非感染組長于其他4年非感染組（P<0.05）；有創(chuàng)呼吸機應用2016年非感染組高于2014年、2015年、2018年非感染組（P<0.05）；出生后3 代頭孢菌素應用2016年、2017年、2018年非感染組多于2014年和2015年非感染組（P<0.05）；UVC率2016年非感染組多于2014年、2017年、2018年非感染組（P<0.05）。見表3。

表3 5年各非感染組早產兒的臨床特征比較

2.4 5年各感染組早產兒常見病原菌及耐藥菌種類及其構成比的比較

5年各感染組早產兒常見病原菌以肺炎克雷伯桿菌（22.58%～37.93%）及大腸埃希氏菌（6.90%～25.00%）居多，其余常見病原菌的種類及其構成比的比較見表4。其中，5年各感染組的人葡萄球菌構成比比較，差異有統計學意義（P<0.05），2018年比前4年增多。耐藥菌的種類及其構成比的比較見表5。肺炎克雷伯菌、大腸埃希氏菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽假單胞菌、陰溝腸桿菌和沙雷菌均以革蘭陰性桿菌計算。其中超廣譜β 內酰胺酶（ESBL）構成比為每年細菌培養(yǎng)ESBL 例數/每年革蘭陰性桿菌總數，耐碳青霉烯類桿菌（CR）構成比為每年細菌培養(yǎng)CR 例數/每年革蘭陰性桿菌總數。無乳鏈球菌、頭狀葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、糞腸球菌、人葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、金黃色葡萄球菌均以革蘭陽性球菌計算。其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）構成比為每年細菌培養(yǎng)MRSA 例數/每年革蘭陽性球菌總數。5年各感染組的ESBL、MRSA、CR 構成比的比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。

表4 5年各感染組常見病原菌種類及其構成比的比較 例次（%）

表5 5年各感染組耐藥菌種類及其構成比的比較例次（%）

2.5 感染組與非感染組的臨床特征比較

感染組和非感染組性別、出生體重、胎齡、氣管插管、PICC 置管時間、住院時間、白蛋白水平、出生后3 代頭孢菌素應用、有創(chuàng)呼吸機、UVC、PICC 比較，差異有統計學意義（P<0.05），感染組氣管插管時間、PICC置管時間、PN時間和住院時間均高于非感染組，白蛋白水平低于非感染組。兩組窒息和球蛋白水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表6。

表6 感染組與非感染組的臨床特征比較

2.6 極低、超低體重早產兒發(fā)生醫(yī)院感染危險因素的Logistic回歸分析

采用Logistics逐步回歸法（向前選擇法），以醫(yī)院感染為因變量，以感染組與非感染組臨床特征比較有統計學意義的因素為自變量（性別：男=1，女=0；出生體重：<1 000 g=1，1 000～1 500 g=0；有創(chuàng)呼吸機：是=1，否=0；UVC：是=1，否=0；PICC：是=1，否=0；應用3代頭孢：是=1，否=0；胎齡、氣管插管時間、住院時間、PN時間、PICC置管時間、白蛋白水平均采用原始數值），進行回歸分析，α入=0.05，α出=0.10，結果：出生體重<1 000 g [=2.539（95% CI：1.101，5.856）]、有創(chuàng)呼吸機[=1.952（95% CI：1.056，3.610）]、氣管插管時間[=1.089（95% CI：1.019，1.164）]和PICC 置管時間[=1.034（95%CI：1.011，1.057）]均是極低、超低體重早產兒發(fā)生醫(yī)院感染的獨立危險因素（P<0.05）。見表7。

表7 早產兒醫(yī)院感染危險因素的Logistics回歸分析參數

3 討論

3.1 一般數據分析

本研究5年間早產兒醫(yī)院感染率為33.3%～48.1%，敗血癥發(fā)生率47.2%～54.5%，血培養(yǎng)陽性率為29.4%～85.7%，VAP和CRBSI分別是1.97%～5.59%和0.0‰～3.4‰，與國內報道[3]相仿。相關綜述指出[4]可疑的膿毒血癥與陽性血培養(yǎng)結果關系并不密切。有研究表明[5]12年間<32 周的1 402 個早產兒中662 例發(fā)生感染途徑未知，最終通過尿液分析診斷泌尿道感染高達11.3%，提示晚發(fā)型敗血癥應常規(guī)行尿液檢查。本研究2017年感染組和2018年感染組早產兒PN 時間、PICC 置管時間較2014年感染組、2015年感染組、2016年感染組延長，提示該院NICU 對醫(yī)院感染的防控可見成效，而不單一從感染率等指標體現。國外統計2007～2012年CRBSI 從4.9‰降至1.5‰[6]，部分中心降至零[7]。該院NICU 統計數據約3‰，且近年來有下降趨勢，2018年降為零。

3.2 抗生素應用率變化

本研究顯示早產兒2017年和2018年3 代頭孢菌素應用率上升?？股財_亂早產兒腸道的微生物體系和耐藥基因組[8]，早期經驗性延長應用抗生素使早產兒晚發(fā)型敗血癥、NEC 和死亡率風險增加[9]。但有關NICU 25年的研究[10]顯示，頭孢菌素的耐藥率并沒有因嚴格控制抗生素而減少，提示抗生素的耐藥性相關因素較復雜。

3.3 有創(chuàng)通氣和插管時間變化

氣管插管-表面活性物質-拔管（INSURE）、微創(chuàng)表面活性物質治療（MIST）和微創(chuàng)表面活性物質注入（LISA）及無創(chuàng)通氣的應用，大大減少醫(yī)院感染的潛在風險。本研究發(fā)現，2018年無感染早產兒胎齡更小、有創(chuàng)呼吸機支持減少、氣管插管時間減少，均受益于無創(chuàng)通氣技術的廣泛開展。

3.4 病原菌變化，細菌定植

本研究5年肺炎克雷伯桿菌和大腸埃希菌為早產兒醫(yī)院感染的主要病原菌，且ESBL 和MRSA 的感染率均超過50%，2018年更分別高達80%和82%?？赡芤蚪陙響? 代頭孢菌素增多。國外報道肺炎克雷伯桿菌、葡萄球菌、沙雷氏菌和腸桿菌屬是醫(yī)院感染爆發(fā)的主要菌群，尤其是產ESBL 的腸桿菌跟NICU 顯著病死率相關[11]。常見病原菌[12]如腸球菌、腸桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯桿菌引起暴發(fā)血源性感染的風險類似，而銅綠假單胞菌或沙雷氏菌雖致早產兒血源性感染十分少見，但引起暴發(fā)血源性感染的風險升高。本研究發(fā)現2017年沙雷菌3 例均同期發(fā)生，故應高度重視NICU 的監(jiān)管和控制措施。國內研究報道<1 500 g 早產兒中陰性桿菌占其醫(yī)院感染的54%[1]，對β 內酰胺酶和碳青霉烯類耐藥僅對喹諾酮類敏感，銅綠假單胞菌為最常見的一種。超早早產兒中醫(yī)院感染88.22%是陰性桿菌，肺炎克雷伯桿菌最為常見，ESBL 占90.91%[3]。定植菌可能導致醫(yī)院感染的發(fā)生。研究發(fā)現[13]，34%母親定植葡萄球菌，其分娩的嬰兒72 h 后葡萄球菌定植率為42.6%，1 個月后上升為69.7%。該研究中胃液培養(yǎng)陽性考慮定植而發(fā)展為侵入性感染的病例并不少見。早產兒腸道定植細菌是新生兒室和患兒微生物交換的循環(huán)部分，如表皮葡萄球菌、糞腸球菌、銅綠假單胞菌等?；蜃C據顯示，新生兒室成為住院早產兒微生物早期移植的儲藏所，這可以解釋為何相隔數年在同一新生兒室住院的早產兒仍可能感染同一菌株[14]。而從皮膚、直腸、呼吸道、泌尿道拭子檢查流行性真菌定植率達68%[15]，證明早產兒定植菌在院內傳播起作用。

3.5 危險因素分析

本研究顯示出生體重<1 000 g、有創(chuàng)呼吸機、氣管插管時間和PICC 置管時間是極低、超低體重早產兒醫(yī)院感染的獨立危險因素。有文獻報道超早早產兒[3]、早發(fā)型感染、PICC置管時間、激素應用和PN時間[1]是早產兒醫(yī)院感染的高危因素，縮短上機時間、PICC 置管時間和住院時間可減少醫(yī)院感染率[3]。PICC 通過破壞皮膚屏障和多種微生物形成生物膜，提高院內感染的風險[16]。多管腔的注射通路被測試是否有效[17]。正確的管端位置、密閉的注射通路、皮膚及管道換藥和及早拔管可降低CRBSI的發(fā)生率[18]。文獻報道早產兒、低出生體重兒、長期住院、侵入性操作和并發(fā)癥是新生兒院內腸源性感染的獨立危險因素[19]。早產兒中UVC 作為載體，通過生物膜的形成使皮膚微生物菌群傳播至血流，且與抗生素的應用和置管時間并無相關[20]。本研究顯示感染組較非感染組早產兒UVC更高，白蛋白水平更低。

3.6 國內外相關最新預防措施

雷尼替丁在新生兒的應用會提高感染風險和死亡率，但對NEC發(fā)生無影響[21]。乳酸菌屬、嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌和鼠李糖乳桿菌可降低27～32 周早產兒NEC（大于二期）、晚發(fā)型敗血癥和死亡率風險[22]。益生菌可降低低收入及發(fā)展中國家早產兒NEC 和遲發(fā)型敗血癥的發(fā)病率及死亡率[23]。但當腸道屏障受損時培菲康會使腸道損傷惡化[241]。公認的措施包括[25]：手衛(wèi)生、基于酒精成分的手部消毒殺菌劑和母乳喂養(yǎng)，而外源性添加球蛋白并不能有效降低醫(yī)院感染。本研究中球蛋白的水平在感染組與非感染組比較差異無統計學意義。而球蛋白作為已確診敗血癥的極低體重早產兒輔助療法是安全有效[26]?？谘食跞閲L試對營養(yǎng)和免疫方面的益處未得到證實[27]。該院NICU 從留置PICC 開始至拔管采用氟康唑的預防療法[28]，每周2 次，3 mg/（kg·次），5年僅2例真菌感染。NICU內真菌的監(jiān)督培養(yǎng)有利于監(jiān)控真菌流行性和有效降低真菌定植發(fā)展為侵入性感染的風險[15]。預防療法有效降低新·生兒室念珠菌屬的定植及系統性感染而不會引起耐藥真菌菌株的發(fā)生[29]。呼吸道合胞病毒、流感和副流感病毒及鼻病毒、腸道病毒已成為重要的早產兒醫(yī)院感染病原體[30]。

綜上所述，廣東省地級市醫(yī)院新生兒室近5年早產兒醫(yī)院感染率未見減少。胎齡更小、無創(chuàng)通氣支持成為新趨勢。提高出生體重、減少有創(chuàng)呼吸機使用、縮短氣管插管時間和PICC 置管時間，可降低早產兒醫(yī)院感染發(fā)生率。