李 林,趙永健

[南開大學(xué)附屬醫(yī)院(天津市第四醫(yī)院)燒傷整形科，天津 300222]

由深度燒傷所導(dǎo)致的慢性難愈性創(chuàng)面一直是燒傷整形科臨床診療的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。深度燒傷最終發(fā)展成為慢性難愈性創(chuàng)面的原因很多，我國(guó)比較常見的原因是由于治療不及時(shí)或治療方案不專業(yè)導(dǎo)致延誤治療而形成慢性難愈性創(chuàng)面。我國(guó)對(duì)于燒傷的醫(yī)學(xué)知識(shí)普及偏少，導(dǎo)致患者對(duì)燒傷認(rèn)識(shí)不足，無法區(qū)分淺度燒傷和深度燒傷，將很多的深度燒傷誤判為淺度燒傷，早期僅進(jìn)行簡(jiǎn)單處理，或?qū)?chuàng)面局部變化反應(yīng)不及時(shí)，待局部病情發(fā)展到非常嚴(yán)重的時(shí)候才進(jìn)行就診。這就導(dǎo)致很多深度燒傷的組織在早期不能得到很好的改善，從而進(jìn)一步形成凝固性壞死[1]致使創(chuàng)面加深。同時(shí)，由于對(duì)創(chuàng)面日常護(hù)理的欠缺甚至是缺失，例如不重視抬高患肢，長(zhǎng)時(shí)間壓迫創(chuàng)面等，導(dǎo)致創(chuàng)面缺血缺氧情況加重[2]，也會(huì)使得創(chuàng)面加深。此外，部分深度燒傷病人，特別是一些老年患者，會(huì)合并有糖尿病血管病變、老年性血管硬化閉塞等問題，導(dǎo)致創(chuàng)面局部循環(huán)較差甚至是出現(xiàn)障礙，也會(huì)進(jìn)一步加深創(chuàng)面[3]。這些情況最終導(dǎo)致了難愈性創(chuàng)面的出現(xiàn)。而對(duì)于慢性難愈性創(chuàng)面治療方案也受到很多因素的影響，例如是否合并深部組織的外露，慢性難愈性創(chuàng)面所處部位，甚至患者本人的意愿等等。而據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)每年在治療難愈性傷口方面的費(fèi)用大約為1589億元人民幣(約250億美元)[4]。而隨著我國(guó)逐步進(jìn)入老齡化社會(huì)，每年在難愈性創(chuàng)面的治療的花費(fèi)也在逐漸上升[5]。所以針對(duì)這一難題，在如何縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間，減少整體治療費(fèi)用，減輕患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，提高患者愈后的恢復(fù)質(zhì)量等方面進(jìn)行了廣泛的研究。目前臨床采用多種藥物(表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，巨噬細(xì)胞生長(zhǎng)因子等)，敷料(智能水凝膠敷料、硅藻鹽敷料、銀離子抗菌敷料等)及方法(激光治療方案，負(fù)壓創(chuàng)面治療技術(shù)，高壓氧治療等)來進(jìn)行綜合治療。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外的慢性難愈性創(chuàng)面治療和研究情況，針對(duì)其機(jī)制、治療方案及展望等方面進(jìn)行綜述。

1 深度燒傷導(dǎo)致的慢性難愈性創(chuàng)面的病因

慢性難愈性創(chuàng)面是指在機(jī)體皮膚及皮下組織損傷后，由于外部或內(nèi)部因素作用，接受4周及以上的系統(tǒng)治療后，仍無法通過自身組織修復(fù)過程達(dá)到結(jié)構(gòu)及功能完整，且無明顯愈合傾向的創(chuàng)面[6]。慢性難愈性創(chuàng)面[7]根據(jù)病因可以分為八種類型:①壓力性潰瘍；②血液病；③血管供血不足；④惡性疾??；⑤代謝性疾??；⑥感染；⑦炎性反應(yīng)紊亂；⑧其他人為因素。其中壓力性潰瘍、靜脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍是最常見的 3 種，占慢性創(chuàng)面的 70%左右[8-9]。當(dāng)然也有研究認(rèn)為，創(chuàng)傷在使患者的相關(guān)組織受到損傷時(shí),引起創(chuàng)面代謝物質(zhì)積聚、局部缺氧或缺血等情況，當(dāng)局部發(fā)生小血管痙攣和微循環(huán)障礙時(shí)，這種情況會(huì)出現(xiàn)進(jìn)一步加重,最終導(dǎo)致炎性反應(yīng)失控,使創(chuàng)面肉芽的生長(zhǎng)受到限制,阻礙了創(chuàng)面的正常愈合[10]。

2 深度燒傷導(dǎo)致的慢性難愈性創(chuàng)面的治療

對(duì)于深度燒傷后導(dǎo)致的慢性難愈性創(chuàng)面，傳統(tǒng)的治療方法主要是通過局部創(chuàng)面換藥，手術(shù)清創(chuàng)，皮片移植或皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)等手段封閉創(chuàng)面[11]。近年隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)改善創(chuàng)面局部血運(yùn)：改善局部組織缺血缺氧狀態(tài)，控制自由基的生成，避免缺血再灌注損傷；應(yīng)用生長(zhǎng)因子；促進(jìn)成纖維細(xì)胞，膠質(zhì)細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞等再生和增殖，促進(jìn)毛細(xì)血管新生，促進(jìn)肉芽組織生成[12]；促進(jìn)表皮爬行等方面，是防止慢性難愈性創(chuàng)面形成，促進(jìn)其愈合的重點(diǎn)。

2.1生長(zhǎng)因子的應(yīng)用：在過去的幾十年中,生長(zhǎng)因子作為細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、遷移和其他細(xì)胞過程中的關(guān)鍵信號(hào)調(diào)節(jié)因子得到了發(fā)展。目前臨床上用于治療深度燒傷導(dǎo)致的慢性難愈性創(chuàng)面的常用生長(zhǎng)因子包括:表皮生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等[13]。

2.1.1堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF) 主要由巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血小板分泌的具有促分裂和生長(zhǎng)維持作用的生長(zhǎng)因子。其可以在促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖的同時(shí)，通過刺激新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移進(jìn)而促進(jìn)肉芽組織形成。研究表明外源性 bFGF 通過細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號(hào)通路激活 c-fos 介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移活性，使肉芽組織中血管形成能力增強(qiáng)，有助于加速創(chuàng)面愈合[14]?，F(xiàn)在用于深度燒傷導(dǎo)致的慢性難愈性創(chuàng)面主要有重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子及重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子。

2.1.2表皮生長(zhǎng)因子(EGF)：EGF主要來源于單核-巨噬細(xì)胞，通過與表皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等表面的特異受體結(jié)合并刺激其分裂增殖。EGF可以通過促進(jìn)肉芽組織形成及傷口的再上皮化，加速創(chuàng)面愈合。 Hong等[15]通過局部應(yīng)用EGF治療慢性糖尿病足部創(chuàng)面有明顯療效。付小兵等[16]研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長(zhǎng)因子可以誘導(dǎo)表皮干細(xì)胞加速定向分化，從而使得細(xì)胞加速增殖再生，從而使得創(chuàng)面的再上皮化提速。

2.1.3粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(rhGM-CSF)：rhGM-CSF是一種可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，在對(duì)于多種急慢性創(chuàng)面的修復(fù)有促進(jìn)作用[17]。它通過增加中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞的吞噬和分泌，一方面可以促進(jìn)機(jī)體的自溶性清創(chuàng)，加速新生血管的生成，促進(jìn)肉芽組織的生長(zhǎng)；另一方面可以促進(jìn)多種細(xì)胞因子的分泌，加速創(chuàng)面的再上皮化，縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間[18-19]。

2.1.4血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)：VEGF首先被發(fā)現(xiàn)于腫瘤細(xì)胞中，其能明顯促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管形成，增加毛細(xì)血管的通透性。后面又發(fā)現(xiàn)VEGF還可以為成纖維細(xì)胞的增殖提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，這些都可以加速肉芽組織的形成。Howdieshell等[20]發(fā)現(xiàn)VEGF的缺失會(huì)嚴(yán)重阻礙難愈性潰瘍創(chuàng)面血管新生，從而影響創(chuàng)面肉芽生長(zhǎng)。燕曉宇等[21]研究證實(shí)，延長(zhǎng)創(chuàng)面VEGF表達(dá)時(shí)間，可以對(duì)創(chuàng)面愈合產(chǎn)生積極影響。

2.1.5血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)：PDGF是由巨噬細(xì)胞、血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞等合成，它可以刺激與傷口修復(fù)有關(guān)的細(xì)胞增殖，促進(jìn)肉芽組織的形成。PDGF可以刺激和誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的分化和再生，并刺激其分泌多種細(xì)胞因子，促進(jìn)細(xì)胞基質(zhì)成分合成和分泌[22]，還能在體內(nèi)激活巨噬細(xì)胞合成 bFGF來誘導(dǎo)毛細(xì)血管的增殖，加速傷口愈合。曹衛(wèi)紅等[23]研究發(fā)現(xiàn)，PDGF-A和PDGFR-α表達(dá)出現(xiàn)明顯減弱時(shí)，創(chuàng)面愈合會(huì)更加的困難，更容易導(dǎo)致慢性難愈性創(chuàng)面。

2.1.6轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)：TGF-β由淋巴細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、血小板等合成并釋放。TGF-β主要是通過提高蛋白酶抑制劑水平阻止細(xì)胞外基質(zhì)降解來促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)，還可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖。TGF-β有多個(gè)亞型，其中TGF-β1可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的合成，因此被認(rèn)為在創(chuàng)面愈合中有重要作用。Brown等通過實(shí)驗(yàn)敲除小鼠TGF-β1 基因后，小鼠的表皮再生能力出現(xiàn)了明顯的減弱，而且最終導(dǎo)致慢性難愈性創(chuàng)面[24]。

事實(shí)上,對(duì)于不同生長(zhǎng)因子在傷口愈合中作用的研究一直是臨床研究的重要方向之一。不同的生長(zhǎng)因子可以促進(jìn)有利于傷口愈合的不同類型細(xì)胞的增殖和遷移，同時(shí)可以誘導(dǎo)新生毛細(xì)血管的生成，減輕局部創(chuàng)面的炎性反應(yīng)，促進(jìn)肉芽組織的生長(zhǎng)[25]。但是盡管生長(zhǎng)因子在創(chuàng)面修復(fù)中發(fā)揮著重要作用,但仍然有其缺點(diǎn)，例如半衰期短、易破裂、價(jià)格昂貴等。因此,如何更加高效的使用生長(zhǎng)因子，也逐漸進(jìn)入了開發(fā)序列，可以持續(xù)釋放生長(zhǎng)因子的控釋技術(shù)也開始在燒傷導(dǎo)致的慢性難愈性創(chuàng)面的治療中得到應(yīng)用[26]。

2.2創(chuàng)面床的處理：“創(chuàng)面床準(zhǔn)備(Wound bed preparation,WBP)”的概念其實(shí)早在2003年就已經(jīng)由DOUGLASS提出，即通過糾正可能延遲創(chuàng)面愈合的全身和局部因素，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合的系統(tǒng)治療方法[27]。我們都知道創(chuàng)面愈合其實(shí)是一個(gè)復(fù)雜的過程，具有一定的連續(xù)性和綜合性。創(chuàng)面床準(zhǔn)備理論認(rèn)為創(chuàng)面的處理需要遵循TIME模式，即4個(gè)重要方面:T(Tissue management，傷口組織處理)，I(Inflammation & infection，炎性反應(yīng)和感染的控制)，M(Moisture balance，濕度平衡)，E (Edge,eithelial，創(chuàng)緣，上皮化)，的提出，將調(diào)整創(chuàng)面情況，使其能夠?qū)χ委熡懈玫姆磻?yīng)作為治療的重點(diǎn)[28]，強(qiáng)調(diào)保持創(chuàng)面濕潤(rùn)的環(huán)境，運(yùn)用清創(chuàng)等手段積極去除創(chuàng)面的壞死組織和細(xì)菌，同時(shí)，更積極的應(yīng)用新技術(shù)新材料，以加速創(chuàng)面的愈合過程[29]。創(chuàng)面床準(zhǔn)備理論針對(duì)慢性難愈性創(chuàng)面的病理情況，綜合考慮其愈合的整體過程，既兼顧了創(chuàng)面愈合不同時(shí)期的不同高要求，還區(qū)分了慢性創(chuàng)面的處理和急性損傷創(chuàng)面的處理。

2.2.1負(fù)壓創(chuàng)面治療技術(shù)(negative pressure wound therapy,NPWT)：NPWT包含兩項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)，即封閉負(fù)壓引流技術(shù)(VSD)和封閉負(fù)壓輔助閉合技術(shù)(VAC)，兩者雖然方法和適應(yīng)證有一定區(qū)別，但作用機(jī)制基本相同。根據(jù)文獻(xiàn)記載及臨床實(shí)踐,NPWT促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用機(jī)制可以簡(jiǎn)單地概括為以下幾點(diǎn):①負(fù)壓技術(shù)可以在創(chuàng)面局部形成負(fù)壓環(huán)境，增加創(chuàng)面局部血流,改善創(chuàng)周血液微循環(huán)。②減輕創(chuàng)面周圍水腫,降低血管通透性[30]。③抑制細(xì)菌生長(zhǎng),預(yù)防創(chuàng)面感染。④營(yíng)造密封濕潤(rùn)的創(chuàng)面愈合環(huán)境,加快肉芽組織生長(zhǎng)[31]。⑤刺激細(xì)胞增殖,促進(jìn)修復(fù)細(xì)胞分化生長(zhǎng)[32]。在負(fù)壓治療理念被提出后，國(guó)內(nèi)經(jīng)過多年的研究，已經(jīng)有了一套完善的應(yīng)用方案，且已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各種的慢性難愈性創(chuàng)面的治療。這其中也有很多的改良方案，例如胡慶霞等人通過對(duì)創(chuàng)面填充水膠體油紗來減少傷后與敷料的粘連，減輕患者疼痛和出血[33]等，但對(duì)于創(chuàng)面應(yīng)該使用多高的負(fù)壓值以及負(fù)壓時(shí)間的長(zhǎng)短目前仍沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.2氧療:氧在慢性難愈性創(chuàng)面的愈合中扮演著不可或缺的角色。由于深度燒傷及其后續(xù)的炎性反應(yīng)導(dǎo)致創(chuàng)面周圍血管受損,導(dǎo)致創(chuàng)面獲得氧供減少,同時(shí)創(chuàng)面的組織修復(fù)有增加了局部對(duì)氧供的消耗,這就導(dǎo)致創(chuàng)面處于一種缺氧狀態(tài)，而缺氧會(huì)導(dǎo)致傷口加深及愈合延緩[34-35]。近年來，多項(xiàng)研究均表明,增加創(chuàng)面供氧可以有效抵抗創(chuàng)面感染,加速膠原蛋白合成,促進(jìn)血管形成和創(chuàng)面的再上皮化[36-38]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明提高組織氧分壓，增加創(chuàng)面細(xì)胞的增殖及再上皮化速度， 促進(jìn)膠原的合成和提高組織的抗拉強(qiáng)度，以及促進(jìn)血管的再生[39]。Yu等也證實(shí)提高創(chuàng)面的氧濃度，可以有效改善創(chuàng)面越好速度，同時(shí)創(chuàng)面愈合結(jié)果越好[40]。目前臨床多采用高壓氧艙和局部供氧相結(jié)合的模式，來提升創(chuàng)面氧濃度，縮短創(chuàng)面愈合所需時(shí)間。

2.2.3組織工程技術(shù)：組織工程技術(shù)是近年開始應(yīng)用于臨床的一種醫(yī)療技術(shù)，它主要是指將活組織中分離的功能細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)擴(kuò)增，搭載于支架材料后，移植到損傷部位，最后形成所需要的組織或器官。因?qū)M織功能皮膚在修復(fù)各種創(chuàng)面的時(shí)候，修復(fù)效果較好，所以其應(yīng)用的比較多。目前，復(fù)合材料和生物衍生物已經(jīng)成為研究的兩大主要方向，而且，對(duì)于成體干細(xì)胞的研究，在組織工程的研究當(dāng)中比例也在逐漸增加。鞠曉軍等人采用人脫細(xì)胞羊膜復(fù)合脂肪源性干細(xì)胞修復(fù)大鼠全層皮膚缺損，證明其有良好的促愈合作用[41]。鐘清玲等通過羊膜負(fù)載表皮干細(xì)胞移植于糖尿病大鼠創(chuàng)面也取得良好的恢復(fù)效果[42]。因此，皮膚替代物的研究也成為皮膚再生醫(yī)學(xué)和組織工程領(lǐng)域的熱點(diǎn)，為深度燒傷后慢性難愈性創(chuàng)面的封閉，特別是對(duì)那些大面積的深度創(chuàng)面所形成的慢性難愈性創(chuàng)面，供區(qū)有限的情況，提供了一種新的方法。

2.3中醫(yī)的支持和中藥的應(yīng)用：對(duì)于深度燒傷導(dǎo)致的慢性難愈性創(chuàng)面，傳統(tǒng)治療一直是以西醫(yī)治療為主，不管是局部清創(chuàng)，還是手術(shù)修復(fù)，從抗感染治療到營(yíng)養(yǎng)支持，一直是治療的主要策略。但近年，對(duì)中藥外用制劑的研究表明，中藥的局部應(yīng)用可以“舒暢經(jīng)脈、除邪扶正”，對(duì)創(chuàng)面微環(huán)境的改善和肌體自身愈合能力的提高都有著良好的促進(jìn)作用。同時(shí)，和西醫(yī)治療相比，中藥從價(jià)格到操作難度以及對(duì)無菌要求均明顯低于西醫(yī)，經(jīng)過簡(jiǎn)單指導(dǎo)患者及家屬就可以自行完成一些簡(jiǎn)單的局部操作，這些都使得中藥外用制劑在深度燒傷導(dǎo)致的慢性難愈性創(chuàng)面的治療上有著一定的優(yōu)勢(shì)。

2.3.1中藥洗劑對(duì)局部創(chuàng)面進(jìn)行清洗和浸?。号R床研究證實(shí)局部積極清潔有利于慢性難愈性創(chuàng)面的修復(fù)，而其中浸浴治療更是其中的代表。通過創(chuàng)面局部的清洗或浸浴，可以有效清除創(chuàng)面分泌物，通過物理方式減少創(chuàng)面細(xì)菌數(shù)量，從而減少內(nèi)外毒素的吸收[43]。在清洗或浸浴的過程中加用中藥外用制劑，可以達(dá)到進(jìn)一步改善創(chuàng)面環(huán)境的作用。如復(fù)春散I號(hào)，其含有黃連、黃柏、大黃、冰片等成分，而有研究表明[44]，這些中藥成分不僅具有一定的抗菌、抑菌作用，還可以清熱解毒、消腫止痛、收斂止血。同時(shí)，還有研究證明，使用中藥外用制劑對(duì)慢性創(chuàng)面進(jìn)行局部浸浴，可以促進(jìn)肉芽組織水腫的消退，并有利于創(chuàng)面及創(chuàng)緣上皮爬行，從而有利于縮短創(chuàng)面封閉時(shí)間[45]。

2.3.2中藥膏藥、軟膏劑、散劑的局部外用：不同的中藥外用制劑劑型可以應(yīng)對(duì)不同情況的創(chuàng)面及治療的不同需要。膏藥是比較常見的外用劑型，是將中藥涂于裱褙材料上制成敷貼，然后直接外貼于創(chuàng)面。而軟膏劑則多以油脂性軟膏、白蠟、凡士林等作為藥物的基質(zhì)，混合外用中藥，應(yīng)用時(shí)涂抹于創(chuàng)面表面或制成飽和性紗布覆蓋于創(chuàng)面表面。散劑指中藥材或其提取物，經(jīng)粉碎、研磨、混合后制成的粉末狀制劑。散劑的用途廣泛，可與其他基質(zhì)或藥物配合使用。中藥外用制劑比較有代表性的如京萬紅軟膏，可以減輕創(chuàng)面炎性反應(yīng)，促進(jìn)創(chuàng)面上皮化，對(duì)慢性難愈性創(chuàng)面有良好的愈合作用[46]。橡皮生肌膏有“暖肉煨膿、生肌長(zhǎng)皮、養(yǎng)血化瘀”的作用,廣泛用于慢性難愈性創(chuàng)面的治療，有明顯的促愈合作用[47]。祛腐散主要由拔毒祛腐、活血散結(jié)、斂瘡生肌藥物組成,可以有效加速壞死組織溶脫，加速肉芽組織生長(zhǎng)[48]。

3 小結(jié)

創(chuàng)面愈合是一個(gè)復(fù)雜而有序的過程,是多種細(xì)胞在機(jī)體調(diào)控下的一個(gè)生物學(xué)演變過程。在深度燒傷后，恰當(dāng)?shù)膭?chuàng)面處理能夠有效的促進(jìn)創(chuàng)面的愈合,縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間，并改善創(chuàng)面愈合后局部皮膚或瘢痕的質(zhì)量。不恰當(dāng)?shù)闹委煼桨富蛴盟庍x擇，則會(huì)造成創(chuàng)面愈合過程中的機(jī)制紊亂，最終導(dǎo)致慢性難愈性創(chuàng)面的出現(xiàn)。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展,對(duì)于慢性難愈性創(chuàng)面形成機(jī)制的了解也不斷深入，這些都促進(jìn)了慢性難愈性創(chuàng)面治療的發(fā)展，使得慢性難愈性創(chuàng)面的處理在原有的外科治療基礎(chǔ)上出現(xiàn)了許多新的藥物或新的治療手段。其中新器械、敷料和藥物,主要包括抗菌敷料、濕性敷料、精確清創(chuàng)、負(fù)壓治療、生長(zhǎng)因子和真皮替代物等,為創(chuàng)面處理帶來了革命性的手段。本文總結(jié)了比較確切有效或成熟的創(chuàng)面處理方法,為臨床上不同階段選擇適合的創(chuàng)面處理方法提供理論總結(jié)和實(shí)踐依據(jù)。