鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑對心血管疾病的影響及機制

李 悅，丁 尚

(天津市海河醫(yī)院，天津 300350)

2019年11月國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)官網(wǎng)發(fā)布了最新的全球糖尿病地圖(IDF Diabetes Atlas )(第9版)，指出2019年全球約4.63億20～79歲成人患有糖尿病，也就是說每11人中就有1人為糖尿病患者，約420萬人(20～79歲)死于糖尿病或其并發(fā)癥，約占全球全死因死亡的11.3%[1]，而心血管疾病是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者死亡原因之首(約占50.45%)。因此，對糖尿病合并的心血管疾病的治療至關(guān)重要。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑是近年來應用于臨床的不依賴胰島素的新型降糖藥物，目前全球共有18款SGLT2抑制劑已獲批用于治療2型糖尿病，恩格列凈、達格列凈、卡格列凈已于我國獲批使用。2型糖尿病患者近曲小管SGLT2數(shù)量明顯增加，SGLT2抑制劑通過抑制近曲小管中負責從尿液中重吸收葡萄糖的SGLT2(負責90%的葡萄糖重吸收)來減少葡萄糖的重吸收，促進尿葡萄糖排泄，從而達到降低血葡萄糖水平的作用。多項臨床研究證實，SGLT2抑制劑在降糖的同時對心血管疾病有積極的影響，目前已被列為糖尿病合并心血管疾病患者的一線治療藥物。

1 SGLT2抑制劑對心血管疾病的影響

2015年公布的EMPA-REG OUTCOME研究[2]首次證實了SGLT2抑制劑恩格列凈可以降低糖尿病患者的心衰住院風險，為SGLT2抑制劑跨界到心臟治療領(lǐng)域拉開了序幕；此后相繼發(fā)布的DECLARE-TIMI58[3]、DAPA-HF[4]、CANVAS[5]、EMPEROR Reduced[6]和VERTIS-CV[7]研究，均證實SGLT2抑制劑可以降低糖尿病患者心衰住院率。而達格列凈和恩格列凈更是能顯著降低非糖尿病心衰患者心血管死亡或心衰住院的風險，且對于非糖尿病人群而言，其安全性卓越，低血糖和酮癥酸中毒的發(fā)生率為0。DECLARE-TIMI58研究亦提示無論患者是否患有心力衰竭，達格列凈對心血管死亡或因心力衰竭住院的發(fā)生率的減少是一致的。DAPA-HF研究和MPEROR-Reduced研究納入的全部為已確診心衰的患者，DAPA-HF研究納入對象主要為輕中度心衰患者，而EMPEROR-Reduce研究納入的對象射血分數(shù)更低且利鈉肽水平明顯升高，心衰程度更嚴重，該研究中主要結(jié)局事件的發(fā)生率比DAPA-HF研究高約40%。因此，該研究將SGLT2抑制劑的獲益擴展到更晚期、更嚴重的慢性心力衰竭患者。達格列凈在射血分數(shù)保留的心衰(HFpEF)患者中的DELIVER研究和DETERMINE(HFrEF和HFpEF)研究正在進行當中。恩格列凈心血管獲益更加全面，可同時降低主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)、心血管死亡、全因死亡的風險，其降低心血管死亡風險方面的優(yōu)勢尤為突出，曾有人提出該獲益與入組人群基線合并動脈粥樣硬化性心血管疾病( ASCVD)的比例呈正相關(guān)，但2020年最新公布的VERTIS-CV 研究納入患者全部合并ASCVD ，而埃格列凈并未表現(xiàn)出顯著降低心血管死亡風險的優(yōu)勢。

2 SGLT2抑制劑心血管保護的可能機制

2.1降壓作用：高血壓是心血管疾病的危險因素。SGLT2抑制劑具有輕微的降壓作用，平均可以降低收縮壓/舒張壓約 3～5 mm Hg/2～3 mm Hg(1 mmHg=0.133 3 kPa)，且其降壓效果不會受降壓藥物的影響[8-9]。其降壓機制可能是SGLT2抑制劑能使尿鈉排泄增加30%～60%[10]，可阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，使血漿容量持續(xù)性下降，還可一定程度上降低動脈硬化程度，從而起到降低血壓的作用，進而降低心臟后負荷，改善心室動脈耦合和心臟效率，來減輕心力衰竭。

2.2利尿利鈉作用：SGLT2抑制劑可使近曲小管中尿鈉和尿葡萄糖重吸收明顯減少，尿鈉和尿葡萄糖排泄明顯增多，高濃度的葡萄糖尿產(chǎn)生滲透性利尿排水作用，從而改善心力衰竭的預后。SGLT2抑制劑與經(jīng)典利尿劑之間存在重要差異，在一項比較達格列凈和氫氯噻嗪的研究中，發(fā)現(xiàn)達格列凈可降低血容量并增加紅細胞質(zhì)量，但氫氯噻嗪組未發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象[11]。在另一項比較達格列凈與布美他尼的研究中，發(fā)現(xiàn)達格列凈能明顯減少患者組織間液含量而對血液容量影響相對不大，而布美他尼可使兩者均明顯降低[12]。SGLT2抑制劑選擇性減少組織間液的作用可能是其與經(jīng)典利尿劑相比的優(yōu)勢，可能為心力衰竭晚期，周圍灌注不足患者的治療提供新的方向。

2.3改善心臟能量代謝：正常成人心臟60%～100%ATP的合成來自脂肪酸氧化，只有5%左右來自糖酵解。隨著心力衰竭的進展，線粒體的氧化代謝持續(xù)下降，心臟變得越來越依賴糖酵解作為能量來源，導致能量產(chǎn)生減少和心臟供血不足。酮體不是心臟更有效的燃料來源，但是心臟衰竭的額外燃料來源[13-14]。動物實驗表明SGLT2抑制劑可增加心肌酮體(β羥丁酸)消耗，并降低心臟葡萄糖利用和乳酸產(chǎn)生[15]。

有研究表明，SGLT2抑制劑能改善糖尿病大鼠的線粒體呼吸功能，從而改善心臟的能量供應[16]。目前SGLT2抑制劑對心臟能量代謝的有益相關(guān)性的確切證據(jù)仍需進一步研究證實。

2.4抗炎、抗纖維化作用：炎性因子可引起內(nèi)皮功能障礙，還可增加細胞外基質(zhì)更新并增加心肌纖維化，心肌纖維化是心衰、房顫、心肌梗死等心血管疾病常見最終途徑之一。糖尿病患者體內(nèi)單核細胞可分泌白細胞介素1β、白細胞介素6等炎性因子，還可促進C-反應蛋白釋放，而C-反應蛋白促使內(nèi)皮細胞分泌的多種黏附分子可介導炎性反應，推動慢性心力衰竭的進展。在糖尿病大鼠模型中證實[17]，達格列凈能明顯降低炎性因子如NLRP3炎性小體、凋亡相關(guān)微粒蛋白ASC、白細胞介素1β、白細胞介素-6等，從而抗炎和抗心肌纖維化。此外，恩格列凈[18]、卡格列凈[19]也被證實可減輕或改善糖尿病患者的炎性狀況。

2.5減輕體重：肥胖是心血管事件的獨立危險因素[20]。SGLT2抑制劑通過阻止腎小管對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，來增加能量丟失，從而減輕體重。治療的最初幾周即能觀察到體重減輕，6個月后達到穩(wěn)定，并能維持很久。但減輕體重需與其他機制相聯(lián)合才能發(fā)揮SGLT2抑制劑降低心力衰竭發(fā)生率的作用，因為臨床上觀察到許多血糖未得到控制的糖尿病病人的體重下降幅度比服用SGLT2抑制劑的患者更大。

2.6抑制交感神經(jīng)：有動物實驗表明，SGLT2抑制劑可抑制交感神經(jīng)活性，抑制棕色脂肪中去甲腎上腺素的轉(zhuǎn)換，減少酪氨酸羥化酶的產(chǎn)生[21-25]。SGLT2抑制劑降低交感神經(jīng)活性的作用可能繼發(fā)于腎臟應激的減少，繼而抑制了腎傳入交感神經(jīng)激活。

2.7抑制心室重塑：心室重塑包括心臟肥大，纖維化，炎性和心肌細胞死亡。有試驗表明，使用恩格列凈后短時間內(nèi)即可起到減少2型糖尿病患者左心室質(zhì)量指數(shù)和改善心室舒張功能的作用[26-27]。具體機制尚待進一步研究，可能與前面所提到的抗炎作用相關(guān)。

2.8預防缺血/再灌注損傷：冠狀動脈缺血再灌注后會出現(xiàn)嚴重心律失常，心功能不全等現(xiàn)象。Lim V.G等人的試驗證實，卡格列凈在糖尿病和非糖尿病大鼠中均具有抗缺血/再灌注損傷的心臟保護作用。這種有益作用可能與鈣調(diào)蛋白激酶II活性降低，導致肌漿網(wǎng)Ca2+通量提高和收縮力的提高相關(guān)[28]。但尚不清楚這種作用是否在人類中發(fā)生。

2.9抑制心臟Na+/H+交換：糖尿病心衰模型中，心肌細胞鈉離子/氫離子交換泵(NHE)表達增加，使心肌細胞胞質(zhì)內(nèi)鈉離子與鈣離子濃度增加，抑制線粒體表面鈣轉(zhuǎn)運，致使線粒體內(nèi)鈣離子濃度降低，ATP生成減少，加速心衰進展；心肌細胞內(nèi)鈉離子水平增高，還可增加惡性心律失常風險。一些假說認為SGLT2抑制劑可抑制心肌細胞NHE，降低胞質(zhì)內(nèi)鈉離子、鈣離子濃度，增加線粒體內(nèi)鈣離子濃度，改善線粒體和心肌功能，防止由于心肌細胞鈣離子超負荷引起心衰[29]。但尚不清楚臨床治療濃度的SGLT2抑制劑是否會直接抑制心臟Na+/H+交換泵。

2.10抑制SGLT1：在糖尿病心肌病和缺血性心肌病模型中[30]，SGLT1表達增加某些SGLT2抑制劑,如卡格列凈會降低SGLT1，但抑制SGLT1所需的濃度要比臨床上使用SGLT2抑制劑時所見的血藥濃度高得多，治療劑量下抑制作用只局限于小腸中的受體，而心臟中的受體不受影響[31]。因此，SGLT2抑制劑對SGLT1的抑制作用在心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程中的作用有待進一步研究。

2.11降低尿酸：高尿酸血癥與2型糖尿病患者的高血壓和心血管疾病風險增加有關(guān)。一項Mate分析表明應用 SLGT2 抑制劑后可使血尿酸水平降低17.4～45.8 μmol /L[32]，因此，降低尿酸水平可能是SGLT2抑制劑心臟保護作用的一個原因。

2.12減少心外膜脂肪：心外膜脂肪組織可產(chǎn)生如腫瘤壞死因子-α和纖溶酶原激活物抑制劑-1等生物活性分子，這些分子可對心功能產(chǎn)生負面影響并導致冠狀動脈疾病。同時，心外膜脂肪組織還可釋放脂肪因子，脂肪因子瘦素可促進心肌炎性，可促進肥胖癥患者腎素-血管緊張素系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，引起水鈉潴留和心肌纖維化，在患有冠心病的糖尿病患者中，SGLT2抑制劑可降低心外膜脂肪組織的質(zhì)量，并降低生物活性分子的水平[33]， 可減少瘦素的分泌，從而降低其對心肌潛在的不良影響[34]。Garvey等的研究[35]表明，與格列美脲相比，卡格列凈可使脂肪因子瘦素水平降低25%，脂肪因子脂聯(lián)素水平增加17%，而脂聯(lián)素具有抗炎和心臟保護作用。

2.13提高促紅細胞生成素水平：糖尿病患者使用 SGLT2抑制劑治療后，可提高促紅細胞生成素水平，并在2～4周內(nèi)達到穩(wěn)定，同時升高血紅蛋白和紅細胞壓積[36]，從而增強心肌組織的氧氣輸送，還可以對心肌線粒體的功能，血管生成，細胞增殖和炎性產(chǎn)生有益影響[37]。

2.14改善血管功能：血管平滑肌和血管內(nèi)皮功能障礙會促進心力衰竭發(fā)生，增加心力衰竭患者的發(fā)病率和死亡率。SGLT2抑制劑可以通過減弱內(nèi)皮細胞活化，來減少內(nèi)皮細胞功能障礙，并減少一些與動脈粥樣硬化早期相關(guān)的分子改變，降低動脈壁的僵硬度，從而降低外周阻力，改善血管功能[38-40]。

3 總結(jié)和展望

SGLT2抑制劑已被多項大型臨床試驗證實具有心血管保護作用，其在心衰治療方面的優(yōu)勢尤為突出，甚至被寄希望于成為可打破心衰治療“金三角”的藥物。其心血管保護作用的機制，目前仍不是十分明確，許多理論仍停留在假說階段，有待進一步證實。何時開始應用SGLT2抑制劑對患者最為有利，其是否可帶來更多的心血管獲益，以及哪種SGLT2抑制劑心血管獲益最全面、效果更好亦有待進一步研究。