龔 攀，趙德重，劉若冰，王子男，鄭 斌

(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院乳腺外科，云南 昆明 650051)

激素受體陽性(HR+)晚期乳腺癌是所有乳腺癌患者中的一個重要部分，它與其他乳腺癌一樣，嚴(yán)重地威脅著女性患者的生命。目前，內(nèi)分泌仍然是HR+晚期乳腺癌的主要治療選擇。但最近幾年，隨著CDK4/6及其他相關(guān)的內(nèi)分泌耐藥靶點的研究，讓一些內(nèi)分泌類藥物可以聯(lián)合各種靶向藥物用于臨床治療，使得HR+晚期乳腺癌患者的療效比內(nèi)分泌單用大大提高，為乳腺癌患者的治療提供了更多的選擇。本文從HR+晚期乳腺癌內(nèi)分泌聯(lián)合靶向藥物的治療研究方面的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

激素受體陽性乳腺癌是指存在雌激素和/或孕激素受體且占所有乳腺癌患者中的大部分[1]。內(nèi)分泌藥物治療仍然是這類型乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，降低了乳腺癌患者的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險[2]。而隨著內(nèi)分泌的長期治療，仍有30%左右的乳腺癌患者由于內(nèi)分泌抗性而復(fù)發(fā)從而進(jìn)展成轉(zhuǎn)移性或晚期乳腺癌[3]。因此，晚期乳腺癌患者的腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和藥物耐藥問題一直備受關(guān)注，如一些內(nèi)分泌藥物耐藥主要與PI3K/AKT/mTOR信號通路相關(guān)[4]，此外還有幾種細(xì)胞內(nèi)信號通路的改變，包括與細(xì)胞周期失調(diào)有關(guān)(CDK4/6)的信號通路與內(nèi)分泌藥物耐藥性有關(guān)[5]。近年來，已有許多研究和臨床試驗結(jié)果表明內(nèi)分泌藥物聯(lián)合CDK4/6抑制劑或其他靶向藥物，可顯著提高HR+晚期乳腺癌患者的無疾病進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)及改善預(yù)后。這些聯(lián)合治療方案被各大治療指南推薦，并逐漸運用于臨床上治療。在這里，我們針對HR+晚期乳腺癌患者當(dāng)前最新的內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療方法進(jìn)行綜述。

1 內(nèi)分泌治療現(xiàn)狀

當(dāng)前的內(nèi)分泌治療藥物包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(他莫昔芬等)，芳香酶抑制劑(AI類 阿那曲唑、來曲唑、依西美坦)和選擇性雌激素受體下調(diào)劑(SERD，氟維司群)[6]。近年來，內(nèi)分泌治療仍然是HR+晚期乳腺癌患者的治療選擇。然而，隨著各種內(nèi)分泌藥物的耐藥和晚期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的問題逐漸出現(xiàn)，內(nèi)分泌藥物的單用方案越來越不能解決相關(guān)問題。

2 內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療進(jìn)展

2.1內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑：細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)是HR+乳腺癌中腫瘤生長的主要促進(jìn)劑，與雌激素受體途徑的激活密切相關(guān)，而細(xì)胞周期失調(diào)跟癌細(xì)胞增殖有密切的關(guān)系[7]。已經(jīng)確定，CDK4/6 在驅(qū)動細(xì)胞從細(xì)胞周期的 G1 期發(fā)展到 DNA 合成(S)期方面起著至關(guān)重要的作用，而CDK抑制劑可抑制上述細(xì)胞發(fā)展過程，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，抑制腫瘤細(xì)胞增殖[8]。目前，主要的CDK 4/6 抑制劑有三種帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、?，斘髂?abemaciclib),在乳腺癌患者中進(jìn)行了許多研究和臨床試驗。已經(jīng)證明，與單獨的內(nèi)分泌治療相比，在內(nèi)分泌治療中添加 CDK 4/6 抑制劑可顯著改善患者的PFS及預(yù)后[9]。在PALOMA-1實驗中的結(jié)果顯示，在HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者中使用帕博西尼聯(lián)合來曲唑?qū)Ρ葋砬騿为毷褂?，后期實驗隨訪發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥患者的無疾病進(jìn)展生存期明顯延長[10]。另外的PALOMA-2實驗中也得到證實，帕博西尼聯(lián)合來曲唑可明顯改善患者的PFS[11]。而MONALEESA-2實驗是比較了瑞博西尼聯(lián)合來曲唑與安慰劑聯(lián)合來曲唑，結(jié)果顯示瑞博西尼聯(lián)合來曲唑的中位PFS有明顯增高，并且在絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期乳腺癌的婦女中耐受性良好[12]。MONARCH-3試驗則評估了?，斘髂崧?lián)合非甾體芳香化酶抑制劑(AI)作為晚期乳腺癌的一線初始治療有效，顯著改善了疾病的無進(jìn)展生存期和客觀緩解率，并證實患者的安全性可耐受[13]。在一項有關(guān)的乳腺癌三期試驗中，比較了帕博西尼聯(lián)合氟維司群與氟維司群單用的組合，發(fā)現(xiàn)可明顯改善患者的PFS(9.5vs4.6個月)[14]。 一項三期試驗評估了ribociclib與內(nèi)分泌療法(包括來曲唑，阿那曲唑，他莫昔芬和氟維司群)的組合，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)二藥聯(lián)合后可顯著改變 PFS，而藥物聯(lián)合后的毒性可耐受[15]。在MONARCH 2 III期臨床試驗(NCT02107703)中，與激素受體陽性(HR+)，HER2陰性晚期乳腺癌患者相比，?，斘髂峒臃S司群與安慰劑加氟維司群相比顯著改善了無進(jìn)展生存期(PFS)。這項研究結(jié)果顯示與安慰劑加氟維司群相比，玻瑪西尼加氟維司群顯著延遲了疼痛和其他患者反饋的癥狀(包括疲勞、惡心、嘔吐)以及與健康相關(guān)的預(yù)后[16]。與其他兩種抑制劑相比，玻瑪西尼在結(jié)構(gòu)上是最不相似的，還對其他CDK激酶表現(xiàn)出更廣泛的選擇性，除了誘導(dǎo)G1細(xì)胞周期停滯外，還可以通過其他作用機(jī)制發(fā)揮作用，而且?，斘髂崧?lián)合用藥對女性患者治療更有獨到效果[17]。這些研究證據(jù)都預(yù)示了內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑比內(nèi)分泌單獨治療更有益處，CDK4/6抑制劑聯(lián)合用藥，逐漸成為晚期HR+乳腺癌患者的新治療選擇。

2.2內(nèi)分泌聯(lián)合mTOR抑制劑：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，可以調(diào)節(jié)各種基本細(xì)胞過程，包括蛋白質(zhì)合成、生長、代謝、衰老、增值、自噬等，位于PI3K/Akt/mTOR信號通路下游[18]。目前主要的mTOR抑制劑有依維莫司和西羅莫司，其次還有mTOR復(fù)合體型抑制劑vistusertib。在HR+/HER2-患者中，已經(jīng)或正在研究依維莫司基于其他內(nèi)分泌治療的組合，包括與來曲唑、氟維司群、他莫昔芬；在一項BOLERO-2研究中顯示，使用依西美坦聯(lián)合依維莫司與單獨使用依西美坦相比較，結(jié)果顯示明顯延長了藥物聯(lián)合使用組的PFS[19]。此外，在一項MANTA 2期隨機(jī)臨床試驗研究中，比較了氟維司群加上vistusertib與氟維司群加上依維莫司與單獨使用氟維司群用于激素受體陽性乳腺癌的患者中，其結(jié)果顯示氟維司群加上依維莫司比氟維司群加上vistusertib或氟維司群單用的中位PFS明顯更長(12.3 vs 8.0 vs 7.6個月)，而未能證明氟維司群加上vistusertib有明顯的益處[20]。所以對于晚期HR+乳腺癌患者來說，內(nèi)分泌聯(lián)合mTOR抑制劑可能較內(nèi)分泌單藥治療更有效果。

2.3內(nèi)分泌聯(lián)合PI3K抑制劑：PI3K是 PI3K/Akt/mTOR信號通路中的一個信號靶點，PI3K途徑的異常激活與腫瘤細(xì)胞不受控制的增殖和耐藥性密切相關(guān)[21]。在HR+乳腺癌中，PIK3CA癌基因突變很常見，其突變率幾乎達(dá)到了45%左右，而且與內(nèi)分泌藥物耐藥性有密切關(guān)系[22]。目前的PI3K抑制劑主要有(pictilisib、buparlisib、alpelisib、taselisib)。FERGⅠ試驗是研究關(guān)于氟維司群聯(lián)合pictilisib 與氟維司群聯(lián)合安慰劑治療AI耐藥的HR+的乳腺癌患者，結(jié)果顯示兩組的PFS無明顯差異(6.6vs5.1個月)，即使是否考慮到PIK3CA突變的影響。另外亞組結(jié)果分析表明，如果ER +和PR +患者同時接受pictilisib 聯(lián)合氟維司群，他們的疾病進(jìn)展可能性降低了56%[23]。而Baselga J則研究比較了buparlisib聯(lián)用氟維司群與氟維司群加安慰劑的療效，結(jié)果顯示buparlisib聯(lián)用氟維司群具有明顯的益處[24]。另一實驗結(jié)果也表明buparlisib可以聯(lián)用來曲唑用于在HR+晚期乳腺癌患者中，并體現(xiàn)出不錯的治療效果，特別是那些晚期出現(xiàn)內(nèi)分泌耐藥的患者[25]。此外，其他的關(guān)于PI3K抑制劑的實驗研究(如NCT02088684，NCT02684032等 )正在進(jìn)行中，相信后續(xù)的實驗會未研究提供更多的具有說服力的證據(jù)。

2.4內(nèi)分泌聯(lián)合AKT抑制劑：AKT是一種絲氨酸蘇氨酸激酶，也稱為蛋白激酶 B(PKB)，是 PI3K 信號通路中的關(guān)鍵生長調(diào)節(jié)劑，但PI3K 途徑的異常激活會啟動促增殖的 AKT 信號傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖，AKT過度活化是常見現(xiàn)象，并與ER+乳腺癌的內(nèi)分泌抵抗有關(guān)[26]。所以，抑制AKT信號也成為HR+乳腺癌治療的新的選擇。目前，AKT抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的實驗較少。在Ⅰ期臨床實驗中，AKT抑制劑(MK-2206)聯(lián)合內(nèi)分泌治療表現(xiàn)出適度的臨床活性[27]。隨后的Ⅱ期臨床實驗是在PIK3CA突變的ER+乳腺癌中向阿那曲唑中添加MK-2206，但實驗結(jié)果顯示MK-2206沒有增加阿那曲唑?qū)IK3CA突變的ER+乳腺癌的療效[28]。最近在 NCI-MATCH 試驗中，觀察到AKT抑制劑(Capivasertib)單用在ER +乳腺癌中具有令人鼓舞的臨床療效，且允許繼續(xù)加入內(nèi)分泌治療[29]。目前，AKT抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的其他實驗正在進(jìn)行，相信在不久之后，會有更多的令人滿意的結(jié)果出現(xiàn)。

3 其他治療

聯(lián)合其他信號通路抑制劑：現(xiàn)在還有一些關(guān)于聯(lián)合抑制血管內(nèi)皮生長因子信號通路、抑制IGF/IGFR、MAPK信號通路(FGFR抑制劑)的研究。來自GBG51和CALGB40503實驗匯總分析，內(nèi)分泌治療中添加貝伐單抗可增加整體的PFS和內(nèi)分泌敏感性患者的PFS，但也會增加其他藥物毒性[30]。在一些Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR抑制劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑似乎有更好的臨床獲益[31]。目前，這些內(nèi)分泌聯(lián)合靶向的實驗正在進(jìn)行當(dāng)中，相信會有更好的結(jié)果出現(xiàn)。

4 未來展望

隨著越來越多的新型的靶向藥物被開發(fā)出來，并被證實和批準(zhǔn)上市進(jìn)入臨床應(yīng)用，如CDK4/6抑制劑，mTOR抑制劑等，各大治療指南(NCCN、CSCO等)都推薦把內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑、內(nèi)分泌聯(lián)合mTOR抑制(依維莫司)作為HR+晚期乳腺癌患者的新型治療選擇。另外針對ESR1、PIK3CA和Akt1等基因突變的靶向治療也正在試驗研究中，但HR+晚期乳腺癌患者的治療方案仍舊面臨許多難題，如何選擇最佳的聯(lián)合治療方案，如何選擇聯(lián)合藥物的前后使用順序以及聯(lián)合用藥出現(xiàn)的藥物毒性和患者是否能夠耐受。在聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，通過對已知的特定靶點的抑制提高了乳腺癌晚期患者的療效，改善了患者的預(yù)后，將成為HR+晚期乳腺癌的腫瘤精準(zhǔn)治療的新模式。