孫晶晶 徐勇 周東明 關(guān)朝陽(yáng) 陳兵

作者單位：①南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院血液科（南京市210008）；②南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院血液科

病例1：患者男性，45 歲，因腰骶部、肋骨疼痛1個(gè)月于2016年2月就診于南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院。血常規(guī):白細(xì)胞（WBC）6.0×109/L，血紅蛋白（Hb）81 g/L，血小板（PLT）20×109/L；血生化：白蛋白37.2 g/L，球蛋白37.9 g/L，乳酸脫氫酶（LDH）129 U/L，肌酐274 μmol/L；血清鈣3.44 mmol/L；血β2微球蛋白（β2-MBG）7 761.00 ng/mL；血清蛋白電泳（serum protein electrophoresis，SPE）M 蛋白15.1 g/L；血清免疫固定電泳（immunofixation electrophoresis，IFE）：IgM λ(+)。頭胸腹CT 存在多發(fā)溶骨性灶，脾臟腫大。外周漿細(xì)胞比例為39%；骨髓漿細(xì)胞比例為73%。骨髓漿細(xì)胞免疫分型：表達(dá)CD38、CD138，限制性表達(dá)λ，部分表達(dá)CD20，不表達(dá)CD22、CD19、CD56。免疫熒光原位雜交檢測(cè)（fluorescencein situhybridization,FISH）：P53 缺失（53%），t（11;14）為73.5%，MYD88L265P突變（-）。診斷：IgM 型原發(fā)性漿細(xì)胞白血?。?primary plasma cell leukemia， pPCL）。給予硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（PTD）方案治療，同時(shí)聯(lián)合血漿置換改善腎功能。治療1 個(gè)周期后，患者病情無(wú)好轉(zhuǎn)，后因突發(fā)性右側(cè)額頂顳葉腦出血死亡。

病例2：患者男性，62 歲，因乏力4 個(gè)月于2018年8月就診于南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院。血常規(guī)：WBC 6.6×109/L，Hb 64 g/L，PLT 53×109/L；血生化：白蛋白24 g/L，球蛋白80 g/L；LDH 138U/L；血β2-MBG 3 812 ng/mL；SPE 檢測(cè)M 蛋白為58.8 g/L；IFE：IgM κ（+）；血游離輕鏈κ 550.0 mg/L，λ 4.3mg/L，游離κ/λ 127.91。全身PET/CT 未見(jiàn)骨質(zhì)破壞。外周漿細(xì)胞比例20%；骨髓漿細(xì)胞比例65%。骨髓漿細(xì)胞免疫分型：表達(dá)CD38、CD138、CD56，限制性表達(dá)κ；部分表達(dá)CD20、CD79b、FCM7、CD23，不表達(dá)CD19、CD45、CD25、CD11c、CD103、CD10。染色體正常。FISH：1q21 擴(kuò)增（24%）、t（11;14）為24%，MYD88L265P突變（-）。入院ECOG 評(píng)分3 級(jí)，GA 評(píng)分虛弱。診斷：IgM 型pPCL。綜合患者個(gè)人狀態(tài)及經(jīng)濟(jì)情況，給予2 個(gè)周期硼替佐米+地塞米松（VD）方案治療，患者出現(xiàn)視物模糊、聽(tīng)力下降、尿潴留等高黏滯血癥癥狀；給予利妥昔單抗+硼替佐米+地塞米松（rit-VD）方案結(jié)合血漿置換治療，仍未改善。改用沙利度胺+地塞米松+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+順鉑（T-DECP）方案治療2 個(gè)周期，患者高黏滯癥狀改善，SPE 檢測(cè)M 蛋白為65 g/L，骨髓漿細(xì)胞80%，外周血漿細(xì)胞1.14%，但疾病未緩解。給予2 個(gè)周期來(lái)那度胺+地塞米松（Rd）方案治療，SPE 檢測(cè) M 蛋白為60 g/L，評(píng)效為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。Rd 持續(xù)治療7 個(gè)月后，復(fù)查SPE:M 蛋白為72 g/L；骨髓漿細(xì)胞比例67.5%，考慮疾病進(jìn)展。給予200 mg·qd 維奈托克+來(lái)那度胺+地塞米松（venetoclax+Rd）方案治療，因出現(xiàn)3 級(jí)血液學(xué)毒性改為200 mg·qd 維奈托克+地塞米松（venetoclax+D）治療，2 個(gè)月后SPE 檢測(cè) M 蛋白為33.9 g/L，療效評(píng)估達(dá)到部分緩解（partial response，PR）?；颊咭蚍磸?fù)出現(xiàn)3 級(jí)血液學(xué)毒性而不規(guī)則使用venetoclax 2 個(gè)月余，最終因肺部感染死亡，總生存期為18 個(gè)月。

小結(jié)pPCL 是一種罕見(jiàn)的漿細(xì)胞惡性腫瘤，目前鮮見(jiàn)報(bào)道，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為外周血漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的比例＞20%或絕對(duì)值＞2×109/L[1]。pPCL 的患病年齡較多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）小約10 歲，具有起病急、進(jìn)展快、腫瘤負(fù)荷高的特點(diǎn)，盡管溶骨性病變少見(jiàn)，但更易合并肝脾腫大、髓外病變[1]。

免疫分型上，pPCL 細(xì)胞持續(xù)表達(dá)CD38、CD138，部分可見(jiàn)有CD20，而CD56 多不表達(dá)。遺傳學(xué)上，pPCL 常合并多個(gè)高危遺傳學(xué)異常，高達(dá)50%的pPCL存在TP53 的缺失，del13q、IgH 易位等亦常見(jiàn)。pPCL 中t（11;14）的發(fā)生率約40%，明顯高于t（14;16）和t（4;14）[2]，而在IgM 型pPCL 中亦如此，在既往報(bào)道4 例和本研究2 例IgM 型pPCL 中，2 例無(wú)溶骨性破壞，5 例存在脾大，4 例存在t(11;14)異常且有3 例同時(shí)合并有TP53 缺失，這與pPCL 相一致[3-6]。由于高IgM 單克隆球蛋白血癥常見(jiàn)于華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrom's macroglobulinemia，WM），因此在診斷IgM 型pPCL 時(shí)需與WM 進(jìn)行鑒別診斷。盡管兩者存在相似的臨床特征，如少見(jiàn)溶骨性改變。但WM細(xì)胞表達(dá)CD19、CD20 且MYD88L265P突變率高，而IgM 型pPCL 表達(dá)CD38，CD138，不表達(dá)CD19 且多存在t（11;14） 而無(wú) MYD88L265P突變[7]。pPCL 預(yù)后差，傳統(tǒng)化療中位生存期不足5 個(gè)月，早期死亡率高。既往研究表明[8]，含有硼替佐米治療方案的可改善pPCL 患者的OS。但在本研究2 例IgM 型pPCL 患者中，硼替佐米治療無(wú)效，既往文獻(xiàn)報(bào)道的4 例IgM型pPCL 患者在應(yīng)用硼替佐米后療效亦欠佳[3-6]。研究報(bào)道1 例IgM 型pPCL 在使用利妥昔單抗聯(lián)合化療后獲得持續(xù)的緩解[3]。但在本研究病例2 中，加用利妥昔單抗聯(lián)合VD 治療后疾病無(wú)改善。盡管換用含有來(lái)那度胺的方案治療后，療效也僅達(dá)到SD 并很快出現(xiàn)疾病進(jìn)展。venetoclax 是一種口服的高度選擇性小分子抑制劑，主要通過(guò)與細(xì)胞凋亡的核心調(diào)節(jié)因子B 細(xì)胞淋巴瘤因子-2（B-cell lymphoma factor-2，Bcl-2）抗凋亡蛋白特異性結(jié)合，通過(guò)激活內(nèi)源性腫瘤凋亡途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[9]。既往研究的3 例伴t（11;14）異常的非IgM 型pPCL 患者在使用venetoclax后療效均達(dá)到非常好的部分緩解及以上[10]，而在IgM型pPCL 中卻鮮有venetoclax 使用的報(bào)道。在本研究病例2 中，加用venetoclax 聯(lián)合地塞米松治療后，患者達(dá)到PR，顯示venetoclax 在IgM 型pPCL 患者中亦有效。但需注意的是，該患者在每日使用200 mg的劑量下，仍出現(xiàn)3 級(jí)血液學(xué)毒性，目前未明確是個(gè)體差異還是疾病本身的因素所致，使用劑量和安全性仍需更多的病例證實(shí)。

綜上所述，IgM 型pPCL 是一種罕見(jiàn)的漿細(xì)胞病。臨床醫(yī)師應(yīng)提高認(rèn)識(shí)，結(jié)合臨床表現(xiàn)、腫瘤細(xì)胞免疫分型及遺傳學(xué)異常加以診斷和鑒別診斷。IgM 型pPCL 總體預(yù)后差，硼替佐米療效欠佳，venetoclax 治療有效，但需加強(qiáng)血液學(xué)毒性的管理。