孔蓋 沈夢(mèng)婷 吳觀福 錢(qián)禛穎王繼軍 唐鶯瑩

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）是非侵入性物理治療技術(shù)，是目前抑郁癥治療的常用方法之一，2008年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于抑郁癥臨床治療[1-2]。精準(zhǔn)靶點(diǎn)rTMS是對(duì)傳統(tǒng)rTMS方案的優(yōu)化，廣義的精準(zhǔn)是在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（precise medicine）層面，狹義的精準(zhǔn)是指物理層面上的靶點(diǎn)精準(zhǔn)定位 （precise location）。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)層面上的rTMS，是依據(jù)抑郁癥患者臨床癥狀亞型、客觀腦影像特征等生物亞型，對(duì)患者rTMS干預(yù)方案（靶點(diǎn)等）進(jìn)行個(gè)體化選擇。相比傳統(tǒng)rTMS治療對(duì)所有抑郁癥患者均選用背外側(cè)前額葉（dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC）的模式，新型精準(zhǔn)rTMS先對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行亞型區(qū)分，根據(jù)不同亞型選擇最適合的靶點(diǎn)。物理層面上的rTMS精準(zhǔn)定位，是對(duì)已確定的某靶點(diǎn)進(jìn)行精準(zhǔn)定位和干預(yù)，利用個(gè)體磁共振影像（magnetic resonance imaging，MRI）導(dǎo)航等技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)靶點(diǎn)的聚焦化和個(gè)體化。本文對(duì)精準(zhǔn)rTMS在抑郁癥治療中的研究新進(jìn)展進(jìn)行全面綜述。

1 基于抑郁癥亞型的精準(zhǔn)rTMS干預(yù)進(jìn)展

抑郁癥是一種異質(zhì)性較高的臨床綜合征[3]。研究發(fā)現(xiàn)，不同癥狀組合可能對(duì)應(yīng)不同潛在異常腦網(wǎng)絡(luò)[4]。除傳統(tǒng)DLPFC可作為rTMS治療抑郁癥的靶點(diǎn)外，背內(nèi)側(cè)前額葉（dorsomedial prefrontal cortex,DMPFC） 和 眶 額 葉 （orbital frontal cortex,OFC）為情緒調(diào)節(jié)腦網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)[5]，初步探索性研究發(fā)現(xiàn)這些新靶點(diǎn)也具有改善抑郁的療效，且有較高的安全性[6-9]。目前研究報(bào)告的rTMS抗抑郁治療有效率為29%～46%，異質(zhì)性較大[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)不同靶點(diǎn)可能針對(duì)不同癥狀群，而不是所有抑郁相關(guān)癥狀[12]。依據(jù)臨床癥狀特征或者腦網(wǎng)絡(luò)等生物特征，特異性地選擇靶點(diǎn)，實(shí)施個(gè)體精準(zhǔn)的rTMS治療，很可能是提高抗抑郁療效的重要手段。

1.1 基于臨床癥狀特征選擇靶點(diǎn) 具有不同臨床癥狀特征的抑郁癥患者使用rTMS治療效果不相同。有研究探索根據(jù)不同癥狀特征選擇不同rTMS刺激靶點(diǎn)的療效[13]。該研究把抑郁癥分為“憂(yōu)慮型”和“焦慮型”兩種亞型：前者所對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)更偏向左側(cè)DLPFC前側(cè)，對(duì)改善傷心、興趣減退和自殺等“憂(yōu)慮型”臨床癥狀更有效；而后者靶點(diǎn)更偏向DLPFC后側(cè)，對(duì)失眠、性欲減退和易激惹等“焦慮型”臨床癥狀更有效[13]。FETTES等[7]對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行1 Hz rTMS刺激右側(cè)OFC，發(fā)現(xiàn)臨床治療有效的抑郁癥患者，其焦慮癥狀的改善以及快感缺乏癥狀的恢復(fù)都非常顯著。DOWNAR等[9]對(duì)抑郁發(fā)作患者的左側(cè)DMPFC進(jìn)行高頻刺激，發(fā)現(xiàn)在基線(xiàn)水平具有快感缺乏癥狀（包括悲觀、失去快樂(lè)和對(duì)以前感興趣的活動(dòng)失去興趣）的患者rTMS治療效果不佳，而這些癥狀不明顯的患者療效更好。根據(jù)不同癥狀組合精準(zhǔn)選擇干預(yù)靶點(diǎn)治療更具針對(duì)性，有希望進(jìn)一步提高rTMS治療效果。雖然目前相關(guān)研究仍處于探索階段，但也提供了一些有價(jià)值的信息。例如上訴研究提示，存在快感缺乏癥狀的抑郁癥患者對(duì)于左側(cè)DMPFC治療反應(yīng)不敏感，而選擇右側(cè)OFC靶點(diǎn)治療成功的概率可能更大，而共病焦慮的抑郁癥患者可能對(duì)更靠后的左側(cè)DLPFC或者右側(cè)OFC靶點(diǎn)的反應(yīng)更敏感。

1.2 基于腦網(wǎng)絡(luò)特征選擇靶點(diǎn) 具有不同腦網(wǎng)絡(luò)特征的抑郁癥患者使用rTMS治療效果也不同。ANDREW等[14]使用功能MRI揭示大腦功能連接，通過(guò)聚類(lèi)分析將抑郁癥分為4種亞型。該研究對(duì)154例抑郁癥患者的DMPFC進(jìn)行高頻rTMS刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同亞型患者使用rTMS療效差異顯著。rTMS對(duì)生物1型患者最有效，有效率為82.5%（33/40），生物3型有效率次之，為61.0%（25/41），生物2型和生物4 型的患者分別只有 25.0%（4/16）和 29.6%（8/27）[14]。DOW NAR等[9]對(duì)47例抑郁發(fā)作患者的左側(cè)DMPFC進(jìn)行高頻刺激，根據(jù)基線(xiàn)時(shí)大腦獎(jiǎng)賞環(huán)路功能連接的差異，將抑郁癥患者分為兩類(lèi)，兩類(lèi)患者刺激DMPFC同一靶點(diǎn)的療效不同，臨床治療有效的患者在基線(xiàn)有較高的經(jīng)典獎(jiǎng)賞環(huán)路功能連接，而臨床治療無(wú)效的患者則剛好相反。上訴研究表明，基線(xiàn)水平的大腦功能連接屬于生物1型或者獎(jiǎng)賞環(huán)路功能連接較強(qiáng)的抑郁癥患者，對(duì)刺激DMPFC的反應(yīng)可能更敏感。這對(duì)制定精準(zhǔn)rTMS干預(yù)方案的靶點(diǎn)選擇具有一定臨床指導(dǎo)意義。

2 基于精準(zhǔn)靶點(diǎn)定位的rTMS干預(yù)進(jìn)展

目前臨床上最常用的rTMS定位方法是 “標(biāo)準(zhǔn)5 cm法”或10-20腦電電極法，盡管操作簡(jiǎn)便，但因個(gè)體頭顱特征差異，實(shí)際顱內(nèi)靶點(diǎn)位置存在較大偏差。有研究表明，使用 “標(biāo)準(zhǔn)5 cm法”只有1/3的患者實(shí)際干預(yù)靶點(diǎn)定位在DLPFC內(nèi)[15]，使用腦電帽F3位置仍有10%的患者偏離目標(biāo)靶點(diǎn)[16]。因此，迫切需要更加精準(zhǔn)的定位方法。神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)，是利用神經(jīng)影像，由標(biāo)準(zhǔn)腦或患者個(gè)體的結(jié)構(gòu)像或功能像定位靶點(diǎn)位置，計(jì)算出位于頭皮的rTMS干預(yù)位置和入射路徑。由神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)患者實(shí)際頭顱與MRI配準(zhǔn)，可以解決靶點(diǎn)精準(zhǔn)定位的問(wèn)題。這一技術(shù)不但可以保證每次干預(yù)都能落在DLPFC腦區(qū)內(nèi)，還能聚焦更小范圍的子腦區(qū)，甚至可以為每位患者提供個(gè)體化靶點(diǎn)。

2.1 精準(zhǔn)結(jié)構(gòu)靶點(diǎn) 基于結(jié)構(gòu)MRI，可以定義一坐標(biāo)位置代表經(jīng)典DLPFC靶點(diǎn)，與神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)結(jié)合，每次干預(yù)均在DLPFC內(nèi)同一位置，該坐標(biāo)稱(chēng)為結(jié)構(gòu)DLPFC靶點(diǎn)。目前，精準(zhǔn)結(jié)構(gòu)靶點(diǎn)使用最多的是Talairach坐標(biāo)（-45,45,35）。該坐標(biāo)基于一項(xiàng)關(guān)于抑郁癥DLPFC影像學(xué)綜述[17]，該綜述表明不同研究結(jié)果雖有相當(dāng)大的異質(zhì)性，但BA9區(qū)變化相對(duì)一致。于是，F(xiàn)ITZGERALD等[18]將BA9的中心和BA9/BA46交界的中間一點(diǎn)作為目標(biāo)靶點(diǎn)，根據(jù)GRAZYNA等[19]的研究，確定了Talairach坐標(biāo)。有三項(xiàng)研究直接對(duì)精準(zhǔn)定位DLPFC與非精準(zhǔn)定位的rTMS抗抑郁療效進(jìn)行比較，結(jié)果并不一致。FITZGERALD等[18]發(fā)現(xiàn)精準(zhǔn)定位相比于“標(biāo)準(zhǔn)5 cm法”可以提高rTMS抗抑郁療效。LI等[20]對(duì)比精準(zhǔn)定位與“標(biāo)準(zhǔn) 5 cm法”，HEBEL等[21]對(duì)比精準(zhǔn)定位與腦電帽F3定位，兩項(xiàng)研究未得出精準(zhǔn)定位可以提高rTMS抗抑郁療效的結(jié)論。這些研究雖都是探索精準(zhǔn)結(jié)構(gòu)DLPFC靶點(diǎn)是否可以提高療效，但采用了不同的研究對(duì)象入組標(biāo)準(zhǔn)、治療參數(shù)和線(xiàn)圈類(lèi)型，這可能是造成結(jié)論不一致的原因之一。另外，上述研究都只是在結(jié)構(gòu)DLPFC靶點(diǎn)層面，不能對(duì)神經(jīng)導(dǎo)航精準(zhǔn)定位rTMS是否可以提高抗抑郁療效一概而論。

2.2 群體水平的精準(zhǔn)功能靶點(diǎn) 病理機(jī)制研究提示，抑郁癥狀不僅涉及DLPFC單一腦區(qū)，前扣帶回膝部（subgenual anterior cingulate cortex,sgACC）過(guò)度激活可能也與抑郁癥發(fā)病相關(guān)[22]。rTMS抗抑郁機(jī)制研究也有新的認(rèn)識(shí)，rTMS的影響不僅局限于直接干預(yù)的腦區(qū)，還可能會(huì)傳遞至與干預(yù)腦區(qū)有結(jié)構(gòu)或功能連接的其他腦區(qū)[23]。因此，對(duì)靶點(diǎn)選擇的方法也可以不斷改進(jìn)。一種方式就是基于功能MRI，計(jì)算DLPFC與sgACC間的功能連接?；诖髽颖窘】祵?duì)照的功能MRI數(shù)據(jù)，以DLPFC內(nèi)與sgACC功能連接最強(qiáng)的位點(diǎn)作為rTMS干預(yù)靶點(diǎn)，稱(chēng)為群體水平的精準(zhǔn)功能靶點(diǎn)。FOX等[24]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)干預(yù)靶點(diǎn)（DLPFC內(nèi)）與sgACC功能連接負(fù)相關(guān)性越強(qiáng)，rTMS抗抑郁療效越好。這提示在經(jīng)典DLPFC靶點(diǎn)內(nèi)可以尋找療效更好、更聚焦的子腦區(qū)。FOX等[24]基于群體功能MRI，找出 sgACC與DLPFC負(fù)相關(guān)程度最大的位置（DLPFC內(nèi)）所對(duì)應(yīng)MNI坐標(biāo)（-38,44,26），推薦該坐標(biāo)為rTMS治療抑郁癥的最優(yōu)靶點(diǎn)。WEIGAND等[12]運(yùn)用同樣方法，基于更大群體MRI數(shù)據(jù)推薦使用MNI坐標(biāo)（-42,44,30），該坐標(biāo)位置與前者非常接近。BLUMBERGER等[25]采用精準(zhǔn)定位MNI坐標(biāo)（-38,44,26）對(duì)比不同刺激頻率rTMS抗抑郁療效的差異，10 Hz組有效率為47%，iTBS組為49%，這一比例高于常規(guī)治療方法（15.5%～29.9%）[1-2]，顯示出精準(zhǔn)定位功能靶點(diǎn)具有提高rTMS療效的潛力。但目前尚無(wú)直接對(duì)比精準(zhǔn)功能靶點(diǎn)和非精準(zhǔn)定位療效差異的研究，需要進(jìn)一步開(kāi)展隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)。

2.3 個(gè)體水平的精準(zhǔn)功能靶點(diǎn) FOX等[26]進(jìn)一步提出基于sgACC與DLPFC功能連接，在個(gè)體水平上計(jì)算靶點(diǎn)坐標(biāo)。該方法將原來(lái)基于群體水平功能連接確定的統(tǒng)一坐標(biāo)，優(yōu)化為個(gè)體水平坐標(biāo)，每例抑郁癥患者的干預(yù)靶點(diǎn)由各自的功能MRI數(shù)據(jù)確定，不同患者的rTMS干預(yù)靶點(diǎn)雖仍在DLPFC內(nèi)，但具體坐標(biāo)并不相同。最近一項(xiàng)“斯坦福加速式rTMS”治療抑郁癥的研究[27]，選用個(gè)體水平功能靶點(diǎn)，采取高治療強(qiáng)度和高治療劑量，最終抑郁癥患者治愈率高達(dá)90.5%（19/21）。而以往研究使用FDA批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)rTMS，抑郁癥治愈率僅約37%[28]。該研究[27]對(duì)rTMS不僅改進(jìn)了干預(yù)靶點(diǎn)，還改變了其他治療參數(shù)，雖然后續(xù)試驗(yàn)排除了安慰劑效應(yīng)[29]，但無(wú)法排除治療強(qiáng)度和劑量的影響。最近有理論分析表明，精準(zhǔn)定位個(gè)體水平功能靶點(diǎn)可能相較于群體水平更有助于提高臨床反應(yīng)[30]。但目前是否有必要使用個(gè)體水平功能靶點(diǎn)進(jìn)行rTMS，研究證據(jù)尚不充足，需要大樣本臨床對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證明。

3 總結(jié)與展望

過(guò)去20年的大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明了rTMS治療抑郁癥的有效性和安全性。近些年，越來(lái)越多研究的焦點(diǎn)轉(zhuǎn)移至如何通過(guò)精準(zhǔn)靶點(diǎn)rTMS治療進(jìn)一步提高抗抑郁療效。目前研究表明，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)層面上的rTMS治療可以根據(jù)抑郁癥亞型從全腦皮質(zhì)范圍內(nèi)有針對(duì)性地選擇靶點(diǎn)（DLPFC以及新靶點(diǎn)），而精準(zhǔn)定位更多地關(guān)注如何進(jìn)一步優(yōu)化常規(guī)DLPFC靶點(diǎn)。兩者相互促進(jìn)，精準(zhǔn)靶點(diǎn)rTMS是目前有希望提高抗抑郁療效的重要手段，值得進(jìn)一步探索與研究。