王超斌 胡鈞濤

慢性硬膜下血腫（chronic subdural hematoma，CSDH）是神經(jīng)外科常見疾病之一，好發(fā)于老年男性人群，是血液在硬腦膜與蛛網(wǎng)膜之間的異常聚集。顱腦創(chuàng)傷是CSDH最重要的致病因素，炎癥反應(yīng)、凝血及纖溶功能異常、新生毛細(xì)血管異常、包膜形成等是CSDH發(fā)生發(fā)展的重要病理機(jī)制[1]。手術(shù)治療是目前臨床治療CSDH的常規(guī)策略，能快速有效解除壓迫，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高。阿托伐他汀作為他汀類藥物的一種，可有效促進(jìn)CSDH血腫吸收、降低術(shù)后并發(fā)癥和CSDH的復(fù)發(fā)率[2]，但其確切的藥理作用機(jī)制不明。因此，本文對CSDH的發(fā)病機(jī)制以及阿托伐他汀聯(lián)合治療CSDH的可能作用機(jī)制作一綜述，旨在為臨床探索CSDH新的治療方式提供理論依據(jù)。

1 CSDH的危險因素

流行病學(xué)研究表明，高齡是CSDH的重要危險因素[3]。近期研究表明，CSDH發(fā)病率隨年齡增長而增高[4-5]。CSDH全球65歲及以上者發(fā)病率約58.1/10萬[6]。CSDH有明顯的性別差異。研究表明，CSDH患病率男性為女性的2～3倍[7]。這種差異可能與創(chuàng)傷、人體結(jié)構(gòu)和性激素水平等因素相關(guān)[8]。OH等[9]認(rèn)為顱骨解剖上的性別差異可能與CSDH的發(fā)病率有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)男性腦萎縮程度明顯大于同齡女性[10]。SUZUKI等[11]研究發(fā)現(xiàn)男性CSDH患者尿中雌激素水平明顯升高，之后GIUFFRE等[12]在血腫外膜中觀察到男性的雌、孕激素受體含量高于女性。而研究發(fā)現(xiàn)雌激素可以直接導(dǎo)致外膜血管化，并且刺激分泌組織纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，tPA），這在男性患者中更為明顯，可能與男性血管系統(tǒng)很難適應(yīng)高濃度的雌激素有關(guān)[13]。此外，男性酗酒比例高于女性，而酗酒更易發(fā)生外傷、腦萎縮、凝血功能障礙、癲癇，這些因素均可誘發(fā)CSDH[14]。

然而，顱腦創(chuàng)傷是CSDH的最重要危險因素[15-17]。SIM等[7]發(fā)現(xiàn)，64.5%CSDH患者有明確的外傷史。研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床創(chuàng)傷一般不會引起明顯的臨床癥狀，但會導(dǎo)致硬腦膜層、橋靜脈或者蛛網(wǎng)膜層的損傷[18-19]，這種創(chuàng)傷亦與CSDH的形成有關(guān)。

抗栓藥物的使用也是CSDH危險因素。SIM等[7]表明，抗栓藥物使用者的CSDH患病率顯著高于未使用者。而一些顱內(nèi)病損（腫瘤、蛛網(wǎng)膜囊腫、顱骨畸形等）、出血傾向、腎臟疾病、血液透析、肝功能障礙、癲癇、化療藥物、腰椎穿刺等也與CSDH的發(fā)生相關(guān)[20]。

2 CSDH的病理生理機(jī)制

CSDH的發(fā)生和發(fā)展是動態(tài)進(jìn)行的。分為初始階段、潛伏期、失代償期3個階段[19,21-22]。

初始階段也是CSDH的病因期，由一個或多個臨床或亞臨床創(chuàng)傷事件導(dǎo)致最初的血腫形成[19]，血腫物可能來自受損的橋靜脈或腦脊液[23]，也可能與炎癥反應(yīng)啟動、硬腦膜邊緣細(xì)胞增殖有關(guān)。早期為生理性炎癥，促進(jìn)細(xì)胞增殖分化以修復(fù)損傷、誘導(dǎo)血管形成促進(jìn)血腫吸收，但持續(xù)的炎癥反應(yīng)可使增殖過度、新生血管成熟障礙進(jìn)而促進(jìn)CSDH的形成。據(jù)報道[24]，在顱腦損傷初期，患者血液中腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6， IL-6）、白介素-8（interleukin-6，IL-8）持續(xù)高水平，而這些炎癥因子在CSDH血腫液中同樣高表達(dá)[25]，它們可促進(jìn)包膜形成、新生血管結(jié)構(gòu)異常。其中，TNF-α作為急性炎癥因子，在創(chuàng)傷早期大量表達(dá)，引發(fā)炎癥反應(yīng)。IL-6可在血管形成時通過重組肌動蛋白絲和改變內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)進(jìn)一步擴(kuò)大內(nèi)皮細(xì)胞間隙，使血漿內(nèi)容物更容易滲出。IL-8最初由硬腦膜邊緣細(xì)胞分泌，當(dāng)IL-8濃度升至特定水平時，可趨化中性粒細(xì)胞游走至新生包膜，刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌花生四烯酸，后經(jīng)酶的催化進(jìn)一步合成前列腺素，增強(qiáng)新生微血管的通透性，使血漿內(nèi)容物、纖維蛋白降解產(chǎn)物等大量滲出[26]。

潛伏期是CSDH的重要形成期，在此階段炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，血腫成熟緩慢，體積增大，包膜在此期形成[19]。CSDH包膜由硬腦膜邊緣細(xì)胞層形成[27]，該細(xì)胞層含少量膠原纖維，缺少緊密細(xì)胞連接[28]，任何導(dǎo)致硬腦膜邊緣層組織分裂的病理狀態(tài)都會使硬腦膜邊緣細(xì)胞增殖，新增殖的細(xì)胞缺乏彈性蛋白和細(xì)胞間連接，少量的血液滲出即可撕裂細(xì)胞層形成硬膜內(nèi)腔隙，而血腫液不斷刺激硬膜，產(chǎn)生局部炎癥反應(yīng)進(jìn)一步促使邊緣細(xì)胞增值，進(jìn)入惡性循環(huán)[29]。蘇少坡等[30]研究發(fā)現(xiàn)：外膜含有大量毛細(xì)血管，而內(nèi)膜無血管；外膜的毛細(xì)血管基膜平滑肌細(xì)胞間隙增寬，血管貫穿外膜，血液易滲入至血腫腔內(nèi)；電鏡顯示包膜內(nèi)不同內(nèi)徑的新生或破損的微血管，這些血管管壁粗糙，基底膜結(jié)構(gòu)松散，細(xì)胞間隙增大，血管網(wǎng)異常擴(kuò)張，周圍有少量膠原纖維環(huán)繞，細(xì)胞連接的縫隙中夾雜著紅細(xì)胞。此外，凝血、纖溶系統(tǒng)異常也在此期發(fā)揮作用[19]。血腫內(nèi)纖維蛋白原水平較低[17]，且 SHIM 等[31]發(fā)現(xiàn)，與外周血相比，CSDH 血腫腔中凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅹ明顯減少，而纖維蛋白降解產(chǎn)物明顯增多，局部凝血功能異常，不能形成血栓有效封堵缺口，微血管持續(xù)滲出，最終形成CSDH。D-二聚體是纖溶亢進(jìn)的敏感標(biāo)志物，在CSDH血腫液及腦脊液中D-二聚體水平較高，容易引起血腫包膜持續(xù)滲血[17，31]。纖溶酶是纖維蛋白溶解發(fā)生的關(guān)鍵，由tPA促使纖溶酶原轉(zhuǎn)化而來，在CSDH患者的血管外膜、血腫液中均發(fā)現(xiàn)了高水平的tPA，tPA已被證實由CSDH外膜的血管壁產(chǎn)生并擴(kuò)散到血腫腔[32]。

失代償期，是臨床研究最多的階段。由于包膜血管持續(xù)形成，顱內(nèi)容量進(jìn)行性失代償，出現(xiàn)一系列臨床癥狀[19]。多種促炎因子在此期被發(fā)現(xiàn)。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在外膜和血腫腔中高表達(dá)[15，18，33]，增強(qiáng)局部血管壁的通透性，使血漿內(nèi)容物大量滲出[34]。此外，VEGF可激活CSDH包膜上的絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）信號通路，在新生血管形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用[35-36]。一些與VEGF直接相關(guān)的因子亦十分重要。核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）可直接造成血管局部的自體炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致內(nèi)膜組織水腫；缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor 1 alpha，HIF-1α）可通過抑制炎性因子激活 NF-κB，產(chǎn)生免疫應(yīng)激反應(yīng)加重血管內(nèi)皮損傷。HIF-1α也可通過調(diào)節(jié)VEGF基因轉(zhuǎn)錄促進(jìn)血管生成[37-38]。此外，HIF-1α與VEGF協(xié)同作用于NF-κB，促進(jìn)新生血管生成，使血管通透性增加[39]?；|(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）在血管生成過程中由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，可抑制血管成熟，MMP-9在CSDH外膜和血腫液中高表達(dá)，與毛細(xì)血管脆性易滲出有關(guān)[36]；MMP-9亦能分解IL-8的一個氨基酸肽，使其向中性粒細(xì)胞的趨化活性增強(qiáng)10倍；MMP-9也可通過調(diào)節(jié)VEGF參與血管生成。最新研究發(fā)現(xiàn)[40]，高遷移率族蛋白-1（high mobility group box 1，HMGB-1）通過Toll樣受體-4（Toll-like receptor-4，TLR-4）/髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）/NF-κB 信號通路介導(dǎo)外膜毛細(xì)血管形成、炎癥發(fā)生及CSDH的進(jìn)展。

綜上所述，CSDH發(fā)生發(fā)展是一個連續(xù)進(jìn)程，3個階段并無明顯分界，炎癥反應(yīng)貫穿全程，包膜在創(chuàng)傷后的5～6 d開始形成[1]，新生血管在諸多細(xì)胞因子作用下發(fā)生異構(gòu)，持續(xù)微出血。因此，CSDH是一種炎癥性、血管形成異常的慢性微出血性疾病。

3 急性硬膜下血腫、創(chuàng)傷性硬膜下積液與CSDH的關(guān)系

臨床上急性、亞急性、慢性硬膜下血腫的區(qū)分易造成CSDH是由急性硬膜下血腫發(fā)展而來的假象，事實上，只有少數(shù)會轉(zhuǎn)化成CSDH。UNO等[20]研究顯示，僅有5.5%的急性硬膜下血腫會逐漸演變?yōu)镃SDH。

創(chuàng)傷性硬膜下積液向CSDH的演變在臨床上則相對常見，有以下幾種假說：①硬膜邊緣層撕裂假說，該學(xué)說與CSDH的病理機(jī)制類似，積液持續(xù)刺激損傷的邊緣細(xì)胞層并誘發(fā)炎癥使包膜、毛細(xì)血管形成，同時隨著液體量逐漸增加，膜表面血管被過度拉伸，導(dǎo)致未成熟的毛細(xì)血管滲血或破裂出血，最終促使CSDH形成；②蛛網(wǎng)膜損傷修復(fù)假說，當(dāng)蛛網(wǎng)膜損傷較大時，血液混合腦脊液流入“硬膜下腔”，破損處組織細(xì)胞分化、增生形成包膜，并使硬膜下積液中纖維降解產(chǎn)物及紅細(xì)胞增多，使硬膜下積液轉(zhuǎn)變?yōu)镃SDH；③血管破裂假說，頭部外傷導(dǎo)致硬膜血管破裂，血液進(jìn)入積液內(nèi)形成密度不均的血腫液，不斷刺激硬膜產(chǎn)生炎癥反應(yīng)進(jìn)而發(fā)展為CDSH。

4 阿托伐他汀、腦膜中動脈栓塞治療CSDH的機(jī)制

阿托伐他汀可抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶，提高外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)，促進(jìn)血管生成，降低炎癥反應(yīng)相關(guān)因子水平，調(diào)節(jié)局部炎性反應(yīng)[41]。近年來，阿托伐他汀治療CSDH的研究較多。研究表明[2]，阿托伐他汀促進(jìn)CSDH血腫吸收、降低術(shù)后并發(fā)癥和減少CSDH復(fù)發(fā)，但其確切機(jī)制不明。臨床研究表明，阿托伐他汀可使CSDH患者外周血中C反應(yīng)蛋白、IL-6、TNF-α等炎癥因子顯著減少[42]。CSDH大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀處理可有效促進(jìn)血腫吸收并改善大鼠神經(jīng)功能，抑制IL-6、TNF-α等的表達(dá)[43]。此外，阿托伐他汀可誘導(dǎo)包膜新生血管成熟。WANG等[44]發(fā)現(xiàn)，血腫的吸收不僅與包膜內(nèi)新生血管的數(shù)量相關(guān)，還與這些血管的成熟、穩(wěn)定緊密相關(guān)。在大鼠硬膜下血腫模型上應(yīng)用阿托伐他汀治療發(fā)現(xiàn)，阿伐他汀可顯著抑制VEGF的表達(dá)，從而促進(jìn)血管成熟[42]。研究證實CSDH患者外周血中內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells,EPC）水平明顯低于正常對照[45]。EPC是成熟內(nèi)皮細(xì)胞的前體，可聚集并修復(fù)受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞，而阿托伐他汀可顯著升高其水平[46]。

其他他汀類藥物也可能影響CSDH的病理進(jìn)程。辛伐他汀治療腦創(chuàng)傷大鼠模型可顯著減少小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量[47]，以抑制炎癥反應(yīng)。然而，在心臟病相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀、辛伐他汀可減少TLR-4表達(dá)及其下游通路的激活起到抗炎作用，而瑞舒伐他汀無上述作用[48]，其差異可能與作用的分子通路不同有關(guān)。

腦膜中動脈（middle meningeal artery，MMA）栓塞治療CSDH的理論依據(jù)為：CSDH是由新生膜持續(xù)出血引起的，中斷CSDH新膜的血液供應(yīng)，則阻止過度的微出血[49]。MMA分支通過血腫包膜直接與血腫腔連通已被證實[50]。MMA栓塞治療CSDH的有效性有待臨床進(jìn)一步驗證[51-52]。

5 總結(jié)和展望

綜上所述，CSDH是一種炎癥性、血管異常性形成所致的疾病，多種細(xì)胞因子在CSDH不同階段發(fā)揮重要作用，然而這些細(xì)胞因子間的相互作用關(guān)系仍未明確，這也是CSDH進(jìn)一步研究需要重點關(guān)注的方向。盡管CSDH治療有效性仍需大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對照試驗驗證，新的治療方法（如阿托伐他汀藥物治療、MMA栓塞等）提示了炎癥和微出血在CSDH發(fā)生、發(fā)展中的重要性。但是還需要在臨床和動物模型中進(jìn)一步驗證，深入挖掘CSDH發(fā)生、發(fā)展中起重要作用的靶細(xì)胞因子，以及其所參與的關(guān)鍵信號通路，為臨床開發(fā)新的藥物以及尋找新的治療方式提供重要的理論依據(jù)。