光照治療抑郁癥現(xiàn)狀及其相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展☆

楊麗 任若佳 王學(xué)義

光照治療（light therapy），簡(jiǎn)稱光療，是通過定期暴露于日光或特定強(qiáng)度、波長的人造光且持續(xù)一定時(shí)間，來達(dá)到特定治療目的的非侵入性療法[1]。1980年臨床研究首次報(bào)道光療可以有效地治療抑郁癥，但目前其具體機(jī)制尚不清楚[1-2]。研究顯示，視網(wǎng)膜接收的光信號(hào)可以影響腦內(nèi)相關(guān)神經(jīng)回路和神經(jīng)遞質(zhì)，這可能是光療發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)的機(jī)制[3]。光療的抗抑郁作用受諸多因素影響，不同光照方案的抗抑郁作用效果不同。本文就光療在抑郁癥中的應(yīng)用現(xiàn)狀及療效進(jìn)行總結(jié)，并綜述與光療抗抑郁有關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。

1 光療在抑郁癥中的應(yīng)用

1.1 在抑郁癥中的適用人群 光療最常用于季節(jié)性抑郁癥患者，也可用于非季節(jié)性抑郁癥，如老年抑郁[4]、孕期抑郁[5]、產(chǎn)前抑郁[6]、閾下抑郁[7]、卒中后抑郁[8]等。臨床試驗(yàn)表明，光療對(duì)季節(jié)性抑郁癥的療效較好，被認(rèn)為是季節(jié)性抑郁癥的一線療法[9-10]。MEYERHOFF等[11]研究顯示，光療對(duì)季節(jié)性抑郁癥患者緩解率為47.2%，對(duì)入睡困難、焦慮、嗜睡和社交退縮等癥狀療效最佳。此外，光療對(duì)非季節(jié)性抑郁癥也有一定的效果，meta分析顯示，光療對(duì)改善非季節(jié)性抑郁癥具有輕度至中度的效果[10]。ONEGA等[12]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，光療聯(lián)合藥物對(duì)癡呆合并抑郁患者也有較好的療效。非季節(jié)性閾下抑郁患者在8周單一光療后，強(qiáng)光組抑郁癥狀緩解率為76%，且對(duì)焦慮癥狀也有一定效果[7]。對(duì)改善卒中后抑郁患者的睡眠質(zhì)量和抑郁癥狀，光療聯(lián)合艾司西酞普蘭比單藥療效更好[8]。目前認(rèn)為單一光療或聯(lián)合藥物都能發(fā)揮抗抑郁的作用，由于各研究中光照的參數(shù)、安慰劑類型以及是否使用精神藥物等方面存在差異，哪種方案效果更好并未有明確結(jié)論，但可以確定的是光療與抗抑郁藥聯(lián)合比單藥更有效[9]?？傊?，已有大量研究肯定了光療對(duì)抑郁癥的治療效果。

1.2 影響療效的因素 光療抗抑郁的療效受光照強(qiáng)度、波長、單次光照時(shí)間、療程等因素的影響。神經(jīng)影像學(xué)研究提示，光照劑量（取決于光照強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間）、波長是調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)回路的主要因素。據(jù)報(bào)道，光照以劑量依賴性方式顯著增加腦內(nèi)功能連接，從而減輕焦慮癥狀[13]。當(dāng)光照時(shí)間短時(shí)，大腦的反應(yīng)在很大程度上局限于皮層下結(jié)構(gòu)，而皮層性活動(dòng)較少（僅檢測(cè)到前額葉區(qū)域），因此應(yīng)適當(dāng)延長光照時(shí)間以保證治療效果[14]。而且，100 lx比10 lx的光照強(qiáng)度更能抑制杏仁核活動(dòng)，并增加杏仁核與腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的功能連接，減少恐懼相關(guān)的情緒反應(yīng)[15-16]。在正常情況下100 lx的光照強(qiáng)度足以影響健康人群晝夜節(jié)律[17]。研究認(rèn)為，光照強(qiáng)度通常需達(dá)到1000 lx才可能發(fā)揮抗抑郁作用[3]。對(duì)于抗抑郁治療，大多數(shù)研究采用的光照強(qiáng)度在1350～10000 lx[9]。波長方面，由于全光譜白光更安全、更有效，目前已廣泛用于抑郁癥的治療[2]。對(duì)于單色光而言，藍(lán)光（480 nm）比綠光（527 nm）和紫光（430 nm）在丘腦、杏仁核和海馬誘導(dǎo)的大腦反應(yīng)更顯著，對(duì)抑郁癥治療效果更佳[3]。且單色藍(lán)光或富含藍(lán)光的光照，可以顯著改善患者的嗜睡癥狀，以及調(diào)節(jié)其警覺性和認(rèn)知功能[18]。

除了上述影響因素外，光療時(shí)間及療程也會(huì)影響光療的抗抑郁效果。TAKESHIMA等[2]的meta分析提出，抑郁癥患者在早晨光療的效果最佳。且早晨少于60 min的光照更能緩解患者的抑郁癥狀，當(dāng)治療時(shí)間大于60 min時(shí)，對(duì)非季節(jié)性抑郁癥的治療效果會(huì)降低[10]。CHEN等[3]認(rèn)為每天光照30～120 min，治療周期持續(xù)2～5周的抗抑郁效果更好。5000 lx的光照一般在2～6 d內(nèi)起效，抑郁癥狀開始緩解的中位數(shù)為4.33 d[19]。

1.3 光照設(shè)備及實(shí)施方式 臨床上主要通過燈箱、光眼鏡及光面罩等設(shè)備在室內(nèi)進(jìn)行光療，要求房間恒溫，且與外界的光、聲隔絕。對(duì)于不同光照方式抗抑郁效果的差異有待研究。當(dāng)光照強(qiáng)度在5000～10000 lx時(shí)，需將光照設(shè)備置于距被試60～80 cm處，被試不能直接凝視光源，而是與光源呈30°～60°的角度[20]。許多研究使用濾過紫外線的全光譜白光進(jìn)行光照，少部分使用藍(lán)光、綠光等單色光，光療的安慰劑對(duì)照組則多采用低照度的普通光或負(fù)離子發(fā)生器[4]。

2 光療的安全性

光療在使用過程中也出現(xiàn)了一些副作用。最常見的主訴包括眩光、眼干、頭痛、惡心、嘔吐、睡眠障礙、眼疲勞、頭暈和轉(zhuǎn)躁的可能，這些副作用較輕微，大多可自行緩解[3,21]。有研究認(rèn)為，副作用與光療的相關(guān)參數(shù)有關(guān)，如光照劑量、波長和暴露方法（直接/間接以及相對(duì)于眼睛的入射角度）等[3]。光療也可能因藍(lán)光危害對(duì)視網(wǎng)膜產(chǎn)生影響，380～550 nm的藍(lán)光具有較高能量，能夠穿透晶狀體直達(dá)視網(wǎng)膜，影響視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜，可能會(huì)導(dǎo)致視力下降甚至喪失[21]。但是，短期暴露于波長470～490 nm的藍(lán)光不會(huì)顯著增加眼部病變的風(fēng)險(xiǎn)，且可以影響晝夜節(jié)律而發(fā)揮抗抑郁作用[22]。除此之外，服用某些導(dǎo)致光敏性增加的藥物（如氫氯噻嗪、四環(huán)素、阿米替林等）或有嚴(yán)重眼部疾病（如斜視、晶狀體眼、白內(nèi)障、糖尿病視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、狼瘡等）會(huì)增加光療不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，有以上情況需謹(jǐn)慎使用光療[21]。有文獻(xiàn)報(bào)告光療后患者出現(xiàn)黃斑病變，推測(cè)與服用光敏藥物有關(guān)[21]。因此，光療前需了解患者服藥情況并進(jìn)行必要的眼科檢查，如視力、眼壓、眼底照相技術(shù)、光學(xué)相干斷層掃描、視網(wǎng)膜電流圖檢查等。

3 光療抗抑郁的相關(guān)機(jī)制

3.1 與光療相關(guān)的感光通路 光信息傳遞到視網(wǎng)膜后，通過感光視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（intrinsically photosensitive retinal ganglion cells，ipRGCs）等傳遞給腦內(nèi)相關(guān)的靶點(diǎn)。ipRGCs表達(dá)具有獨(dú)特光敏性的黑視素，且將光信息傳遞到大腦的20多個(gè)神經(jīng)核團(tuán)，尤其是杏仁核、外側(cè)韁核和視交叉上核，并形成神經(jīng)回路參與情緒相關(guān)調(diào)節(jié)，這些神經(jīng)回路被稱為感光通路，它可能是光療抗抑郁效應(yīng)的主要神經(jīng)靶點(diǎn)[3,23]。

HUANG等[24]發(fā)現(xiàn)小鼠大腦中的ipRGCs-腹側(cè)外膝狀體（ventral lateral geniculate nucleus，vLGN）/膝狀體間小葉（intergeniculate leaflet，IGL）-外側(cè)韁核（lateral habenula，LHb）感光通路與光療的抗抑郁作用有關(guān)，當(dāng)用化學(xué)遺傳學(xué)或光遺傳學(xué)方法激活LHb投射的vLGN/IGL神經(jīng)元或抑制LHb突觸后神經(jīng)元，可顯著減少小鼠的抑郁樣行為，并減少厭惡刺激或長期社交挫敗引起的LHb神經(jīng)元異常過度活動(dòng)[24]。YANG等[25]認(rèn)為光可以通過影響LHb中神經(jīng)元活動(dòng)改善小鼠的抑郁樣表現(xiàn)。目前認(rèn)為ipRGCs-vLGN/IGL-LHb在光療抗抑郁中發(fā)揮重要作用。

動(dòng)物研究表明，ipRGCs可將光信息通過視交叉上核和下丘腦背內(nèi)側(cè)核的連接到達(dá)視前區(qū)和腦干等區(qū)域形成感光通路，促使褪黑素分泌，調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律和睡眠，從而改善抑郁癥狀[26]。此外，光療也可以通過ipRGCs-邊緣區(qū)（LHb和內(nèi)側(cè)杏仁核）感光通路參與情緒和認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)[3]。

以上研究提示ipRGCs-vLGN/IGL-LHb是治療抑郁癥最有希望的感光通路，該感光通路已在動(dòng)物研究中證實(shí)有抗抑郁的作用，人類是否同樣存在相應(yīng)的機(jī)制，這需要臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。其余感光通路也為光療抗抑郁的機(jī)制提供了新思路。關(guān)于光療相關(guān)的感光通路具體如何調(diào)節(jié)情緒需要進(jìn)一步研究。

3.2 光療與視交叉上核 視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）是哺乳動(dòng)物晝夜節(jié)律的中樞結(jié)構(gòu)，參與調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期、體溫、血壓、尿量和激素分泌等[23]。研究表明，ipRGCs通過視神經(jīng)中的視網(wǎng)膜下丘腦束，向SCN發(fā)出環(huán)境明暗信號(hào)，并調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律、褪黑素分泌以及生理睡眠。由于晝夜節(jié)律紊亂是情緒紊亂的標(biāo)志之一[3]，光療可能通過影響SCN的功能調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，進(jìn)而緩解患者的抑郁癥狀[3,27]。

3.3 光療對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的影響

3.3.1 光療與5-羥色胺 光療影響色氨酸水平，而色氨酸是5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）合成的前體物質(zhì)，光療可能通過減少色氨酸的耗竭，而發(fā)揮5-HT抗抑郁作用[28]。除此之外，光療也會(huì)影響5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合。TYRER等[29]發(fā)現(xiàn)經(jīng)光療后，前扣帶回皮質(zhì)、前額葉皮質(zhì)、海馬、腹側(cè)紋狀體及中腦內(nèi)的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)合率顯著降低，從而可提高細(xì)胞外的5-HT水平，這可能發(fā)揮抗抑郁的作用。

3.3.2 光療與單胺氧化酶A 臨床研究顯示，光療還會(huì)使腦內(nèi)單胺氧化酶A（cerebral monoamine oxidase A，MAO-A）水平減少[30]。從理論上講，MAO-A減少會(huì)致5-HT降解減少而提高5-HT水平，最終產(chǎn)生抗抑郁作用，這與MAO抑制劑和5-HT抗抑郁作用相似。SPIES等[30]研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)光可以降低大腦MAO-A水平，弱光沒有這種作用，表明強(qiáng)光的抗抑郁作用可能與MAO-A有關(guān)。

3.3.3 光療與褪黑素 抑郁癥患者大多存在睡眠-覺醒周期性節(jié)律的失調(diào)。例如，部分抑郁癥患者褪黑素分泌的時(shí)間提前，以及大腦內(nèi)的時(shí)鐘相關(guān)基因表達(dá)減弱而產(chǎn)生抑郁情緒[31-32]。研究顯示，強(qiáng)光照射與低劑量的褪黑素治療有相同的效果，二者都會(huì)影響睡眠-覺醒周期性節(jié)律，并可增加夜間褪黑素分泌峰值的幅度[33]。褪黑素還會(huì)增加小鼠時(shí)鐘基因Per1和Per2的表達(dá)，這對(duì)生物鐘的重置起著關(guān)鍵作用[31]?？傊?，光療對(duì)褪黑素的調(diào)節(jié)可間接發(fā)揮抗抑郁作用。

4 總結(jié)與展望

光療對(duì)于抑郁癥具有快速且良好的療效，特別是季節(jié)性抑郁癥。關(guān)于光療對(duì)不同類型抑郁患者效果差異有待進(jìn)一步研究。此外目前研究仍沒有明確光療治療抑郁癥患者的最優(yōu)方案，需進(jìn)一步探討。光照治療抑郁癥副作用輕微，主觀不適是其最常見的副作用，很少有器質(zhì)性病變的報(bào)道，是一種值得推廣的物理治療方法。盡管許多研究表明，ipRGCs-vLGN/IGL-LHb感光通路是光療抗抑郁的主要機(jī)制，但光照如何調(diào)節(jié)這些結(jié)構(gòu)的功能在很大程度上仍然未知。未來需進(jìn)一步明確光療抗抑郁的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制以及遠(yuǎn)期的療效，為光療改善抑郁癥的有效性和安全性進(jìn)一步提供更有力的證據(jù)。