中醫(yī)藥防治惡性腫瘤化療后血小板減少癥的研究進(jìn)展

客 蕊 張旭明 遲慶濱

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江哈爾濱 150060；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱 150040）

惡性腫瘤是對(duì)人類身體健康有嚴(yán)重?fù)p害性的疾病，根據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告，全球約有1808萬(wàn)例新發(fā)惡性腫瘤，死亡人數(shù)約956萬(wàn)，其中，中國(guó)分別約占23.7%和30.0%。雖然目前惡性腫瘤的早期篩查取得了一定的成效[1]，但整體情況依舊不容樂(lè)觀。多數(shù)惡性腫瘤患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于疾病的中晚期，難以通過(guò)外科手術(shù)根治，因此藥物在中晚期惡性腫瘤的治療中依然起著主導(dǎo)性的作用?；熥鳛榇蠖鄶?shù)中晚期癌癥患者治療的優(yōu)先選擇，其優(yōu)點(diǎn)在于可以有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與擴(kuò)散、治療范圍廣泛、操作簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)等。但化療藥物在消滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)人體內(nèi)的正常細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生一定的影響，因而發(fā)生一系列毒副反應(yīng)。其中，因化療藥物對(duì)骨髓產(chǎn)生抑制作用，尤其是對(duì)巨核細(xì)胞的作用，導(dǎo)致外周血中血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L，被稱為腫瘤化療所致血小板減少癥（chemotherapyinduced thrombocytopenia，CIT），是化療后容易出現(xiàn)的毒副反應(yīng)[2]。CIT主要表現(xiàn)為患者的出血傾向增加，如皮膚上出現(xiàn)瘀點(diǎn)、紫癜以及不明原因的鼻流血等。血小板減少會(huì)造成患者化療藥物劑量的減低或化療時(shí)間的延遲，甚至終止化療，從而延誤治療，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加醫(yī)療費(fèi)用，嚴(yán)重時(shí)更會(huì)導(dǎo)致患者出血、感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，危及患者生命。目前臨床上西醫(yī)治療CIT的方法是應(yīng)用重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）和重組人白細(xì)胞介素-11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11），嚴(yán)重時(shí)輸注血小板，雖然有較好的治療作用，但研究報(bào)道顯示rhTL-11用藥期間部分患者可出現(xiàn)乏力、發(fā)熱、短暫缺血、結(jié)膜充血、水腫、心房顫動(dòng)等不良反應(yīng)[3]，rhTPO雖很少出現(xiàn)不良反應(yīng)的報(bào)道，但其在用藥期間需監(jiān)測(cè)肝功能，且價(jià)格昂貴，容易增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。中醫(yī)中藥對(duì)本病頗有研究，且取得了不錯(cuò)的臨床成果。在病機(jī)要素研究方面，本病與中醫(yī)內(nèi)科疾病的“虛勞”“血虛”相呼應(yīng)，化療藥物具有大寒或大熱之毒性，損傷人體正氣。正邪相抗于中焦，影響中焦氣機(jī)的疏泄，日久則損傷脾腎兩臟，脾虛故氣血生化乏源，腎虛則髓傷，亦可影響氣血的生化，從而導(dǎo)致本病。惡性腫瘤患者本就素體虛弱，正氣虧虛，化療藥物藥力峻猛，在攻伐體內(nèi)癌毒的同時(shí)，對(duì)人體的正氣亦進(jìn)一步造成損害，主要體現(xiàn)在氣血的損傷，甚者耗傷腎中精氣，故氣虛、血弱、精傷為本病的基本病機(jī)要素[5]。多年以來(lái)，中醫(yī)中藥在治療腫瘤患者CIT方面取得了一定的經(jīng)驗(yàn)與成效?，F(xiàn)將近年來(lái)中醫(yī)藥防治惡性腫瘤化療后血小板減少癥的相關(guān)研究成果概述如下。

1 單味中藥及其提取物相關(guān)研究

根據(jù)本病的病因病機(jī)，治療骨髓抑制常用的中藥有補(bǔ)益藥、祛瘀藥、解毒藥，其中補(bǔ)益藥多為益氣、養(yǎng)血、補(bǔ)腎、健脾之品。

1.1 雞血藤有研究表明雞血藤功效廣泛，在改善血液循環(huán)、抗癌、保護(hù)肝臟和心血管等方面優(yōu)勢(shì)明顯[6]。張浩等[7]研究了雞血藤醇提取物對(duì)3種血虛模型（失血性、化學(xué)性、綜合性）小鼠的補(bǔ)血作用，結(jié)果顯示雞血藤醇提取物可以明顯改善小鼠紅細(xì)胞、血小板等的減少情況。洪永貴等[8]采用單味雞血藤藥物或配伍其他中藥治療20例腫瘤化療后血小板減少癥患者，經(jīng)治療血小板數(shù)值明顯增高，同時(shí)乏力等其他癥狀得到改善。林毅運(yùn)用雞血藤配合其他補(bǔ)氣生血藥物治療80例乳腺癌化療后骨髓抑制患者，取得了良好的臨床療效[9]。

1.2 黃芪黃芪為重要的補(bǔ)氣藥之一，善補(bǔ)脾肺之氣，具有補(bǔ)氣固表、排膿、利尿等功效。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為氣能生血、行血、攝血，故補(bǔ)氣亦可補(bǔ)血。研究表明黃芪多糖可以修復(fù)機(jī)體的骨髓造血功能。鄭召鵬等[10]對(duì)61例非小細(xì)胞肺癌晚期化療患者進(jìn)行了研究，治療組采用黃芪多糖注射液聯(lián)合化療的治療方式，對(duì)照組僅采用化療方案治療，2個(gè)周期后治療組的骨髓抑制發(fā)生情況明顯低于對(duì)照組，且對(duì)血小板減少的防治作用尤其明顯。

1.3 仙鶴草仙鶴草化學(xué)成分復(fù)雜，其含有大量微量元素，如鐵、硫、鉀、鎂等。仙鶴草功效繁多，抑制腫瘤、降糖、消炎、止血等作用明顯，臨床上多用于治療腫瘤、糖尿病等[11]。研究顯示仙鶴草的總糖苷成分可以有效增加血清中血小板的數(shù)量，其余成分亦可增加骨髓的造血組織面積[12]。李曉東[13]的實(shí)驗(yàn)表明，仙鶴草水提液可以促進(jìn)因藥物毒作用引起血小板減少的動(dòng)物體內(nèi)的巨核細(xì)胞增殖，同時(shí)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示仙鶴草水提液可以明顯升高腫瘤患者化療后的血小板數(shù)值。

1.4 腫節(jié)風(fēng)腫節(jié)風(fēng)是我國(guó)中藥保護(hù)品種，其在抗腫瘤、抑制炎癥反應(yīng)及血小板減少等方面具有廣泛明顯的藥理活性[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，腫節(jié)風(fēng)總黃酮提取物對(duì)動(dòng)物骨髓微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞分泌TPO有良好的促進(jìn)作用，從而促進(jìn)體內(nèi)血小板的生成[15]。以腫節(jié)風(fēng)為主要原料制成的血康口服液自開(kāi)發(fā)至今一直受到醫(yī)學(xué)界的青睞，主要由于其升血小板、調(diào)節(jié)免疫的效果卓越，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。劉宇等[16]觀察了血康口服液在非小細(xì)胞肺癌GP方案化療后所引起的血小板減少癥治療中的作用，結(jié)果顯示血康口服液可明顯縮短患者血小板恢復(fù)正常值的時(shí)間。

1.5 花生衣花生衣內(nèi)含有多種黃酮類化合物、酚類化合物，具有抗氧化、抑制血小板減少、促凝、抑菌等藥理活性[17]。研究表明，花生衣對(duì)經(jīng)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的血小板減少癥模型小鼠有明確的治療作用，其中，花生衣的乙酸乙酯部位對(duì)血小板的抑制情況改善最為明顯[18]。胡佳楠等[19]應(yīng)用花生衣水煎劑預(yù)防性治療化療藥物引起的CIT患者40例，結(jié)果顯示治療組的血小板最低值及血小板降低持續(xù)時(shí)間均優(yōu)于對(duì)照組。汪英等[20]研究了花生衣水提液對(duì)48例腫瘤化療患者血小板減少的防治作用，分別于治療前后檢查血常規(guī)并記錄，結(jié)果顯示使用花生衣水提液的治療組血小板的抑制程度與對(duì)照組相比明顯減輕。

此外，有研究表明參類（人參、黨參、太子參、西洋參）、阿膠、江南卷柏、鹿角膠、大黃等中藥對(duì)化療相關(guān)性的血小板減少癥有一定療效[21]，可廣泛應(yīng)用于腫瘤患者化療后血小板減少癥的預(yù)防與治療。

2 中藥湯劑相關(guān)研究

臨床上可用于治療化療后血小板減少癥的中藥湯劑數(shù)量頗多，包括各類經(jīng)方及自擬方劑，治法多以補(bǔ)氣養(yǎng)血、填精益髓為主，合理運(yùn)用藥物配伍可取得滿意的臨床療效。

2.1 八珍湯八珍湯可益氣補(bǔ)血，主要治療氣血兩虛證。章慧等[22]運(yùn)用八珍湯加減治療20例晚期肺癌化療患者，結(jié)果顯示八珍湯可顯著改善骨髓抑制的情況，對(duì)白細(xì)胞、血小板的保護(hù)作用明顯。曾繁開(kāi)等[23]研究表明八珍湯對(duì)化療后腫瘤患者的骨髓抑制具有明顯的改善作用，治療后患者的白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)均恢復(fù)至正常范圍。陳婧等[24]觀察八珍湯聯(lián)合大劑量化療藥物治療骨肉瘤的臨床效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板數(shù)值的下降程度均小于對(duì)照組，表明八珍湯具有良好的促進(jìn)造血、保護(hù)骨髓等功效。

2.2 歸脾湯歸脾湯主治心脾氣血兩虛證，肺癌患者本身正氣虛弱，再加化療藥物之毒性致脾胃之氣虛損更甚，脾胃虛弱則氣血生化無(wú)源，歸脾湯可益氣補(bǔ)血、健脾養(yǎng)心，對(duì)CIT患者有良好的療效。有研究將58名晚期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)等分為治療組與對(duì)照組各29例，2組均使用GP方案進(jìn)行化療，治療組于化療前第3天起服用歸脾湯，結(jié)果顯示3周期后治療組血小板計(jì)數(shù)明顯高于對(duì)照組（P＜0.01）[25]。周小康[26]觀察歸脾湯對(duì)化療后氣血虧虛型非小細(xì)胞肺癌患者骨髓抑制情況的影響，治療組在AP方案化療的基礎(chǔ)上加服歸脾湯，連續(xù)治療3個(gè)周期，治療組觀察期第7、14、21天的血小板計(jì)數(shù)均高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 當(dāng)歸補(bǔ)血湯研究顯示當(dāng)歸補(bǔ)血湯能夠使骨髓造血祖細(xì)胞集落的合成明顯加快，加速血細(xì)胞的分化以及成熟，從而增加各類血細(xì)胞的數(shù)量[27]。蔣立峰等[28]觀察了66例不同種類腫瘤患者化療后血液毒性反應(yīng)的情況，其中治療組在化療治療的同時(shí)服用當(dāng)歸補(bǔ)血湯，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯可以增加患者外周血中血小板的數(shù)量，從而預(yù)防CIT的發(fā)生。閆曉軒[29]的研究表明，當(dāng)歸補(bǔ)血湯對(duì)大腸癌術(shù)后的化療具有良好的增效與減毒作用，在減毒方面，明顯改善了患者因化療藥物的毒性而出現(xiàn)的骨髓抑制情況，經(jīng)治療后對(duì)照組血小板降低9例，中藥治療組僅1例。同時(shí)，當(dāng)歸補(bǔ)血湯也減輕了化療患者的肝腎功能損害及胃腸道反應(yīng)，提高患者的生存質(zhì)量。

2.4 四君子湯加味四君子湯為補(bǔ)氣之代表方劑，氣盛以助血生，亦可達(dá)到升高血小板的目的。陳皎皎等[30]將104例中晚期肺癌患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，均給予TP化療方案，觀察組在使用化療藥物的同時(shí)加用四君子湯加味（四君子湯+熟地黃、當(dāng)歸、白芍等），治療周期為4個(gè)周期，結(jié)果顯示觀察組的血液毒性發(fā)生頻率低于對(duì)照組，發(fā)生骨髓抑制的程度也較對(duì)照組輕。姚望等[31]運(yùn)用四君子湯隨證加減治療胃癌化療后導(dǎo)致骨髓抑制患者40例，記錄并觀察了患者治療前后血象變化情況，結(jié)果顯示治療第6、14、21天時(shí)治療組的血小板數(shù)值有不同程度的升高，治療完成后白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞數(shù)目均明顯高于對(duì)照組。

2.5 四逆湯加味有學(xué)者提出化療藥物性質(zhì)多為大寒，屬“寒濕之邪”，進(jìn)入機(jī)體后易損傷脾腎之陽(yáng)，以致血液不能順利化生。四逆湯溫補(bǔ)腎陽(yáng)之功效卓越，適當(dāng)加味（巴戟天、砂仁、茯苓、肉桂、當(dāng)歸等）后更能益氣固本培元，調(diào)和陰陽(yáng)。王玉等[32]用四逆湯加味治療30例化療后血小板減少的直腸癌患者，且與采用單純化療方式治療的對(duì)照組作比較，經(jīng)治療，四逆湯加味聯(lián)合化療組的血小板抑制發(fā)生率為16.7%，明顯低于對(duì)照組（46.7%）。孫婷等[33]將60例結(jié)直腸癌化療后發(fā)生血小板減少的患者隨機(jī)分為2組：治療組用加味四逆湯進(jìn)行治療，并與對(duì)照組（單純采用白介素-11治療）進(jìn)行比較，結(jié)果治療后2組患者的血小板數(shù)值均有上升，且加味四逆湯組的血小板數(shù)值略高于白介素-11組。

此外，諸多臨床經(jīng)驗(yàn)方經(jīng)證實(shí)對(duì)化療相關(guān)血小板減少有明確療效，組方多以益氣補(bǔ)血、健脾益腎類中藥為主，通過(guò)補(bǔ)養(yǎng)氣血、調(diào)理脾腎以抑制血小板減少。

3 中成藥相關(guān)研究

3.1 生血丸生血丸由鹿茸、黃柏、山藥、炒白術(shù)、紫河車等藥物組成，具有峻補(bǔ)元?dú)狻啬I健脾之功效。林洪生等[34]將118例中醫(yī)辨證為腎陽(yáng)虛的肺癌化療患者分為治療組與對(duì)照組，治療組采用化療加生血丸的治療方案，而對(duì)照組則單純化療。每隔7 d觀測(cè)并記錄1次血常規(guī)，結(jié)果顯示使用生血丸組患者的血小板減少程度低于對(duì)照組，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

3.2 升紅顆粒升紅顆粒由雞血藤、花生紅衣、枸杞、大棗等藥材混合制成。有研究將化療藥物誘導(dǎo)的血小板減少小鼠模型分為模型組、阿膠組以及升紅顆粒低、中、高劑量組，同時(shí)與正常組進(jìn)行對(duì)照。各組在給藥第3天血小板數(shù)值恢復(fù)至正常水平，高劑量升紅顆粒組的血小板上升水平更快，在持續(xù)給藥6 d后，升紅顆粒組的小鼠血小板數(shù)值持續(xù)上升，且效果優(yōu)于阿膠組。說(shuō)明升紅顆粒對(duì)化療引起的血小板減少癥有明顯的療效[35]。

3.3 血速升顆粒血速升顆粒是由黃芪、淫羊藿、當(dāng)歸、山楂、阿膠、雞血藤6味藥制成的中成藥，主要用于治療“血虛”。田艷花等[36]研究了血速升顆粒在肺癌化療患者血液和相關(guān)免疫指標(biāo)變化中的作用，結(jié)果顯示血速升顆?？商岣呋煹闹委熜Ч黠@改善血小板以及白細(xì)胞的減少情況，同時(shí)提高患者的免疫功能。

3.4 參附注射液參附注射液由紅參以及黑附子等加工提取而成，臨床常用于輔助腫瘤化療治療。王杰等[37]的研究證明參附注射液可減輕腫瘤化療的毒副作用，對(duì)化療引發(fā)的血小板抑制有明顯的治療作用。王海燕等[38]對(duì)180例乳腺癌患者進(jìn)行一線化療的同時(shí)，部分采用參附注射液治療，結(jié)果顯示使用參附注射液的患者骨髓抑制程度較輕，消化道反應(yīng)也較少。劉麗娜等[39]采用參附注射液加常規(guī)化療的方式治療40例不同種類的惡性腫瘤患者，同時(shí)與其他40例僅采用常規(guī)化療的惡性腫瘤患者作對(duì)比，化療時(shí)間為2個(gè)周期，結(jié)果顯示參附注射液組的血小板減少程度明顯小于對(duì)照組，且不良反應(yīng)率為25.0%，顯著低于常規(guī)化療組（67.5%）。

3.5 參芪扶正注射液參芪扶正注射液的主要成分為黃芪和黨參，具有益氣扶正的功效。顧磊[40]研究分析了參芪扶正注射液對(duì)小細(xì)胞肺癌化療患者的骨髓抑制情況以及免疫功能的影響情況，通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法將80例小細(xì)胞肺癌患者分為研究組和對(duì)照組各40例，研究組采用化療加參芪扶正注射液聯(lián)合治療的方式，對(duì)照組則單純化療。治療后顯示研究組的血象（血小板及白細(xì)胞）下降情況以及免疫功能情況均優(yōu)于對(duì)照組。說(shuō)明參芪扶正注射液對(duì)化療所引起的血小板減少具有明顯的改善作用。

3.6 脾多肽注射液脾多肽是由健康小牛脾臟的提取物等加工而成，可治療因免疫功能低下引起的各類疾病。王威等[41]對(duì)38例骨腫瘤患者進(jìn)行了觀察研究，治療組采用脾多肽聯(lián)合化療藥物的治療方案，對(duì)照組僅進(jìn)行單純西醫(yī)化療治療，3周后治療組血小板數(shù)值顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明脾多肽可以預(yù)防CIT的發(fā)生，且安全無(wú)明顯副作用。謝軍等[42]研究了脾多肽注射液對(duì)肺癌患者化療后骨髓抑制以及T淋巴細(xì)胞亞群的影響。將86例肺癌患者平均隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組各43例，觀察組采取化療+脾多肽注射液治療，對(duì)照組單純化療。經(jīng)治療后觀察組的各類血細(xì)胞計(jì)數(shù)情況均優(yōu)于對(duì)照組。說(shuō)明脾多肽注射液可以明顯改善肺癌患者因化療引起的血小板減少情況。

4 外治法相關(guān)研究

4.1 艾灸有研究表明，艾灸可以促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞的增殖，減少骨髓抑制的發(fā)生率。近年來(lái)，艾灸在治療腫瘤化療患者出現(xiàn)的骨髓抑制中取得了良好的療效，越來(lái)越受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注。肖獻(xiàn)輝等[43]運(yùn)用艾灸足三里穴位，對(duì)廣泛期非小細(xì)胞肺癌化療引起的骨髓抑制情況進(jìn)行了記錄與研究，結(jié)果顯示艾灸足三里穴位可以改善患者血小板、白細(xì)胞、血紅蛋白的減少情況，療效確切。肖彩芝等[44]研究了艾灸配合中藥穴位貼敷對(duì)惡性腫瘤患者化療后骨髓抑制的影響，治療組敷藥后同時(shí)艾灸關(guān)元、氣海、脾俞、腎俞、足三里穴位，結(jié)果顯示治療后患者的各類血細(xì)胞計(jì)數(shù)均高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鄭連雪等[45]利用隔姜灸治療化療后的腫瘤患者，結(jié)果表明隔姜灸可有效地減輕骨髓抑制，抑制血小板等血細(xì)胞的降低，同時(shí)改善患者的生存質(zhì)量。

4.2 穴位注射研究表明藥物通過(guò)穴位注射可以發(fā)揮雙重免疫調(diào)節(jié)作用，從而更有效地治療疾病。吳倩等[46]研究討論了穴位注射治療對(duì)順鉑化療方案的患者骨髓抑制發(fā)生情況的影響，結(jié)果顯示采用黃芪注射液注射足三里穴位，可有效改善患者白細(xì)胞、血小板的減少情況，減輕惡心嘔吐等不良反應(yīng)。

5 結(jié)語(yǔ)

血小板減少癥是惡性腫瘤患者化療后常見(jiàn)且棘手的毒副反應(yīng)，通過(guò)合理的辨證論治，采用中藥療法、中藥注射劑以及中醫(yī)外治等方法，可明顯改善患者血小板減少的狀況?？偟膩?lái)說(shuō)，中醫(yī)藥在防治惡性腫瘤患者化療后因骨髓造血細(xì)胞受損引起的血小板減少癥方面具有一定優(yōu)勢(shì)，其療效明確，副作用少，性價(jià)比高，值得進(jìn)一步深入研究與推廣。但我們也應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到目前研究尚存在諸多不足：（1）多數(shù)臨床研究為隨機(jī)對(duì)照研究，但其樣本量常常較小（n＜100），結(jié)論的有效性與真實(shí)性可能會(huì)受到影響。（2）多數(shù)臨床驗(yàn)方、中成藥的作用機(jī)制尚未完全闡明，實(shí)驗(yàn)研究較少，其恢復(fù)血小板的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。（3）在設(shè)計(jì)中藥同步化療的臨床對(duì)照試驗(yàn)時(shí)，為了減少偏倚，多數(shù)試驗(yàn)的觀察組與對(duì)照組都采用相同的化療周期與方案，但同時(shí)得出的結(jié)論往往也具有局限性，如何將中藥防治血小板減少的作用推廣至整體化療水平而不是單一化療方案，也是今后研究中需要解決的問(wèn)題。（4）部分臨床試驗(yàn)的結(jié)果僅以血小板數(shù)值的變化作為參考指標(biāo)，參考指標(biāo)較為單一。中醫(yī)的特色在于整體觀念與辨證論治，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，除骨髓抑制外，患者的基礎(chǔ)疾病、年齡、體質(zhì)等均可能影響預(yù)后，也可引入經(jīng)濟(jì)效益學(xué)的研究，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行多因素的整合統(tǒng)計(jì)分析，或許才能真正體現(xiàn)出中醫(yī)個(gè)體化原則的優(yōu)勢(shì)所在。