MOG抗體病及抗NMDAR腦炎重疊綜合征研究現(xiàn)狀

何亞玲，沈雪陽，葛朝明

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科/甘肅省神經(jīng)內(nèi)科臨床醫(yī)學(xué)研究中心/甘肅省神經(jīng)病學(xué)重點實驗室，蘭州 730030

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methy-l D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是NMDAR抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎，兒童期最為常見，臨床表現(xiàn)為迅速進展的精神行為異常，記憶力減退，運動、語言、意識、睡眠障礙，癲發(fā)作，低通氣及自主神經(jīng)功能紊亂等[1-2]。髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗體存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病患者體內(nèi)，該抗體導(dǎo)致的脫髓鞘疾病是不同于多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)及視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)的獨立疾病[3]，有學(xué)者提出將MOG抗體導(dǎo)致的脫髓鞘疾病統(tǒng)稱為MOG抗體相關(guān)疾病[4-5]。MOG抗體病可廣泛累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣，包括視神經(jīng)炎、皮質(zhì)腦炎、腦干腦炎、脊髓炎等，可為單一癥狀或以上癥狀的多種組合，這些癥狀的診斷需要相應(yīng)的影像學(xué)支持[4,6]。最近，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎與MOG抗體病存在一定的聯(lián)系，二者可在同一患者體內(nèi)同時或先后重疊出現(xiàn)。Titulaer等[7]最先注意到一些抗NMDAR腦炎患者會出現(xiàn)脫髓鞘疾病的相關(guān)癥狀，在回顧性分析了691例抗NMDAR腦炎患者的資料后發(fā)現(xiàn)，23例(3.3%)存在共患脫髓鞘疾病，因此提出抗NMDAR腦炎患者可能并發(fā)脫髓鞘疾病，而有視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)癥狀且出現(xiàn)非典型脫髓鞘疾病癥狀(如運動障礙、精神癥狀)的患者可能發(fā)生抗NMDAR腦炎。此后，F(xiàn)an等[8]發(fā)現(xiàn)，11.9%的MOG抗體陽性脫髓鞘疾病患者及0.6%的NMOSD患者同時或相繼罹患抗NMDAR腦炎，前者與抗NMDAR腦炎重疊出現(xiàn)的概率明顯大于后者，該研究將這類MOG抗體病及抗NMDAR腦炎重疊出現(xiàn)的情況統(tǒng)稱為MOG抗體病及抗NMDAR腦炎重疊綜合征(overlapping syndrome of MOG-Ab disease and anti-NMDAR encephalitis，MNOS)。這類綜合征通常為復(fù)發(fā)-緩解病程，首次發(fā)病或單次復(fù)發(fā)病程中可表現(xiàn)為抗NMDAR腦炎與中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病共存，也可只表現(xiàn)為單純抗NMDAR腦炎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病[9-10]。與單純MOG抗體病及單純抗NMDAR腦炎不同，MNOS有其獨特的臨床表現(xiàn)、治療方法及預(yù)后特征。隨著抗體檢測水平的提高，對該綜合征的報道逐漸增多，但MNOS仍是臨床中少見甚至罕見的疾病。本文對MNOS的病因假說、發(fā)病人群特征、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、抗體特征、治療方法等進行綜述，旨在加強對該類疾病的認(rèn)識，為以后的診斷及治療提供參考。

1 病因假說

目前抗NMDAR腦炎及MOG抗體病重疊出現(xiàn)的具體機制尚不明確，學(xué)者們提出的可能機制有以下幾種。

1.1 錯誤的免疫攻擊 MOG是一種表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細胞及髓磷脂表面的蛋白，有研究表明NMDAR同樣存在于少突膠質(zhì)細胞表面[11]。MOG抗體及NMDAR抗體在同一患者體內(nèi)重疊出現(xiàn)，可能是由針對少突膠質(zhì)細胞的自身免疫性疾病引起的，當(dāng)受到異常免疫攻擊時，免疫細胞可能錯誤地攻擊處于同一位置的MOG及NMDAR自身抗原，使二者同時或相繼受累，從而在腦脊液及血清中產(chǎn)生NMDAR抗體及MOG抗體，這些自身免疫抗體可能最終導(dǎo)致MNOS[7,12]。

1.2 免疫重建 MOG抗體及NMDAR抗體的重疊出現(xiàn)可能與免疫重建有關(guān)。不同類型的免疫治療可能會影響機體的免疫狀態(tài)，在減少免疫治療藥物用量或停藥時，免疫系統(tǒng)會從免疫抑制中恢復(fù)[13]，并進行自身重建，在此過程中可能會引起免疫細胞攻擊自身抗原[14-16]，從而造成多種抗體重疊出現(xiàn)并最終導(dǎo)致相關(guān)疾病。文獻報道，有部分最初診斷為單純抗NMDAR腦炎的患者，在激素減量過程中出現(xiàn)脫髓鞘疾病的臨床和(或)影像學(xué)表現(xiàn)，且MOG抗體轉(zhuǎn)為陽性[12]。同樣，一些最初診斷為MOG抗體病的患者在激素減量過程中出現(xiàn)非特征性臨床表現(xiàn)(如精神、行為異常，記憶力減退等)，且NMDAR抗體轉(zhuǎn)為陽性，最終被診斷為MNOS[17]，此類患者病情復(fù)發(fā)及新抗體的出現(xiàn)可能與免疫重建有關(guān)，但需要進一步研究證實。

1.3 病毒感染誘發(fā) 早期的病毒感染可能會誘導(dǎo)產(chǎn)生不同類型的抗體[18-19]。Zhou等[20]報道了1例31歲男性MNOS患者，其最初癥狀為發(fā)熱、頭痛及癲發(fā)作，腦脊液中單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV)、巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)及風(fēng)疹病毒(rubella virus，RV)抗體均為陽性，在第3次發(fā)病時，同時檢測到了NMDAR抗體及MOG抗體。Hou等[21]報道的7例兒童MNOS中，1例在發(fā)病前1年被確診為病毒性腦炎。也有一些患者在就診時雖無病毒感染證據(jù)，但有前驅(qū)感染史，不排除前期存在病毒感染的可能。這些均提示病毒感染可能與雙抗體的產(chǎn)生有一定關(guān)聯(lián)。Cao等[18]認(rèn)為，MNOS可能的機制為當(dāng)人體感染嗜神經(jīng)病毒后，血腦屏障遭到破壞，MOG及NMDAR抗原滲漏到外周血中，輔助性T細胞被激活，從而增加了對MOG及NMDAR特異性B細胞的招募及激活，最終導(dǎo)致MOG抗體及NMDAR抗體的產(chǎn)生，但具體機制仍有待進一步研究。

1.4 共同免疫途徑 一些學(xué)者提出，抗NMDAR腦炎及MOG抗體病可能存在共同的發(fā)病機制，當(dāng)某些誘因?qū)е麦w液免疫紊亂時，會產(chǎn)生同時針對神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細胞的自身抗體，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)異常[7,22]。

2 發(fā)病人群特征

多數(shù)MNOS患者的發(fā)病年齡較小，男性發(fā)病率高于女性。Du等[23]通過病例總結(jié)及既往文獻分析發(fā)現(xiàn)，32例MNOS患者的發(fā)病年齡為3～48歲，其中男性占62%。Fan等[8]報道，MNOS的發(fā)病年齡為3～25歲，男性多于女性，兒童多于成人。曹麗萍等[24]發(fā)現(xiàn)，臨床上抗NMDAR腦炎及MOG抗體病并存的患者平均發(fā)病年齡為22歲，且成人多于兒童，與Fan等[8]的報道不同。目前關(guān)于MNOS的報道主要為個案及小樣本研究，這可能是成人與兒童發(fā)病率高低存在爭議的原因，因此，尚需開展大樣本研究及對既往報道的系統(tǒng)性綜述。

3 臨床表現(xiàn)

MNOS患者的臨床表現(xiàn)多樣，且當(dāng)抗NMDAR腦炎及MOG抗體病同時出現(xiàn)時，臨床醫(yī)師往往容易忽視其中一種疾病的臨床表現(xiàn)，從而增加了MNOS的診斷難度。根據(jù)不同臨床表現(xiàn)對MNOS進行分類，依據(jù)抗NMDAR腦炎及MOG抗體病出現(xiàn)的時間順序不同，可分為兩類：(1)MOG抗體病及抗NMDAR腦炎同時發(fā)生；(2)MOG抗體病及抗NMDAR腦炎先后發(fā)生。根據(jù)首發(fā)或單次復(fù)發(fā)病程中抗NMDAR腦炎及MOG抗體病是否并存，可將MNOS分為三類：(1)抗NMDAR腦炎型；(2)MOG抗體病型；(3)抗NMDAR腦炎及MOG抗體病重疊出現(xiàn)型。在疾病首次發(fā)作時，首發(fā)臨床表現(xiàn)以抗NMDAR腦炎癥狀多見[8,23]，其中最常見的是精神行為異常或認(rèn)知功能障礙，但與單純抗NMDAR腦炎相比，上述癥狀通常更輕微，較少進展為低通氣等嚴(yán)重癥狀[9]。此外，與單純抗NMDAR腦炎患者相比，MNOS患者以腦炎發(fā)病時，通常會出現(xiàn)不典型癥狀，如共濟失調(diào)、單側(cè)偏癱或幕下磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)異常[25]。因此，當(dāng)抗NMDAR腦炎患者合并其他非典型癥狀時，需及時檢測MOG抗體等指標(biāo)。在MNOS的發(fā)病過程中，癲發(fā)作、精神行為異常、意識水平下降是最常見的癥狀[21,26]，且整個病程中腦炎的表現(xiàn)均較單純抗NMDAR腦炎更輕微。

不同于抗NMDAR腦炎發(fā)病與腫瘤相關(guān)，MNOS患者常不伴有腫瘤出現(xiàn)[7,27]，表明其發(fā)病與腫瘤無明顯關(guān)聯(lián)，可能涉及自身免疫異常。

文獻報道，MNOS容易復(fù)發(fā)[19,28-29]。鞏帥等[26]對11例兒童MNOS的回顧性分析顯示，至末次隨訪時，11例患兒中8例呈復(fù)發(fā)-緩解病程，復(fù)發(fā)率為72.7%，復(fù)發(fā)間隔時間為3～60個月。而既往研究表明，抗NMDAR腦炎的復(fù)發(fā)率為4%～26%[30-31]，MOG抗體病的復(fù)發(fā)率為60%～90%[32-35]，提示MNOS有復(fù)發(fā)風(fēng)險，且更接近MOG抗體病的復(fù)發(fā)率，MOG抗體可能在MNOS患者的復(fù)發(fā)中起主要作用。因此，對于初次診斷為抗NMDAR腦炎或MOG抗體病的患者，有必要對其進行長期隨訪。

4 影像學(xué)特征

與單純抗NMDAR腦炎及單純MOG抗體病相比，MNOS有其獨特的影像學(xué)特征。除少數(shù)患者單次發(fā)病時無明顯影像學(xué)異常外[10]，MNOS患者通常會出現(xiàn)幕上病灶，少數(shù)患者還會出現(xiàn)幕下及脊髓病灶[8]。而在幕上病灶中，最常累及的部位是皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)[24,26]。此外，有文獻報道MNOS患者可出現(xiàn)軟腦膜強化[36-37]，Cherian等[36]提出雙側(cè)扣帶回病變伴強化可能是MOG抗體及NMDAR抗體共存的影像學(xué)表現(xiàn)。因此，對于抗NMDAR腦炎伴有軟腦膜強化的患者，應(yīng)考慮到MNOS的可能，并同時檢測MOG抗體。

5 抗體特征

在MNOS的整個病程中，可先后或同時檢測到NMDAR抗體及MOG抗體，但二者在病程中的具體作用尚不清楚。有研究表明，在MNOS患者中，兩種抗體的滴度與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后無明顯相關(guān)性[24]。但更多研究結(jié)果顯示，在MNOS的發(fā)病過程中，抗體滴度隨病情變化處于波動中[21,38-41]，推測其與疾病復(fù)發(fā)、對治療的反應(yīng)及預(yù)后相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，隨著發(fā)病或疾病復(fù)發(fā)，NMDAR抗體及MOG抗體滴度可升高，病情好轉(zhuǎn)則會降低甚至消失[38]，因此，抗體滴度可反映疾病的進展情況。有學(xué)者認(rèn)為，NMDAR抗體滴度、陽性持續(xù)時間與神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥有關(guān)[21]，NMDAR抗體的去除對改善預(yù)后有很大幫助[39]。MOG抗體還可能與疾病復(fù)發(fā)及對治療的反應(yīng)有關(guān)，持續(xù)MOG抗體陽性的患者更有可能復(fù)發(fā)，且最有可能從長期免疫調(diào)節(jié)治療中獲益[40]。此外，這兩種抗體的存在可能還與一些特殊的影像學(xué)表現(xiàn)有關(guān)。Amano等[41]報道了1例共發(fā)病4次且后3次影像學(xué)表現(xiàn)均有軟腦膜或皮質(zhì)強化的MNOS患者，回顧性分析其MOG抗體及NMDAR抗體檢測結(jié)果顯示，隨時間推移，患者腦脊液NMDAR抗體滴度持續(xù)下降，第4次發(fā)病時幾乎為陰性，但MOG抗體滴度則逐漸上升，在第4次病程中為強陽性，作者推測該患者第4次腦膜強化可能是由于MOG抗體而不是NMDAR抗體所致，提示MOG抗體可能與腦膜強化有關(guān)。此外，該病例血清MOG抗體一直維持在低水平，但腦脊液MOG抗體水平波動較大，因此，對于懷疑MNOS的患者應(yīng)同時檢測血清及腦脊液MOG抗體，因為復(fù)發(fā)時血清中有時檢測不到MOG抗體，而在腦脊液中可檢測到，這與單純MOG抗體病的MOG抗體通常在血清中檢測到，而很少在腦脊液中檢測到不同[42]。在MNOS患者中，腦脊液白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)及CXC亞家族趨化因子13(chemokine CXC subfamily 13，CXCL13)與抗體的生成相關(guān)[43-44]，這兩項指標(biāo)可能為該疾病的標(biāo)志物，因此，在檢測抗體時對其進行檢測可能有助于評估疾病的進展情況。

6 治療方法

目前尚無MNOS的治療指南及統(tǒng)一治療方法，患者發(fā)病后首選的一線治療為激素、靜脈注射用人免疫球蛋白、血漿置換或三者的組合，當(dāng)一線治療無效時則需要額外的二線免疫治療，如利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺等[45]。由于MNOS的復(fù)發(fā)率更接近MOG抗體病，目前普遍認(rèn)為急性期治療后需要進行免疫維持治療，但其具體方案及療程尚無定論。此外，根據(jù)文獻報道，MNOS對激素治療敏感[10]，但一些患者在激素減量過程中易復(fù)發(fā)[12,38]。因此，可能需要更長時間的免疫維持治療，且應(yīng)減緩激素減量速度。另外，對于自身免疫性腦炎患者，從出現(xiàn)癥狀到開始治療的時間越短，預(yù)后越好，治療不應(yīng)延遲到自身抗體檢測結(jié)果報告后[25]。

7 總結(jié)與展望

綜上，抗NMDAR腦炎及MOG抗體病可在同一患者體內(nèi)同時或先后出現(xiàn)，因此，當(dāng)抗NMDAR腦炎患者出現(xiàn)脫髓鞘疾病并累及視神經(jīng)或出現(xiàn)其他與自身免疫性腦炎不一致的特征時，應(yīng)進行腦脊液及血清MOG抗體檢測。同樣，當(dāng)MOG抗體病或其他脫髓鞘疾病患者出現(xiàn)非典型癥狀(如精神癥狀或癲發(fā)作)時，應(yīng)考慮同時存在免疫介導(dǎo)性腦炎的可能。此外，與單發(fā)疾病患者相比，雙抗體陽性患者的病理生理機制、治療策略及對治療的反應(yīng)等均有所不同，這突出了診斷MNOS的重要性。未來應(yīng)針對此類疾病進行更多前瞻性多中心研究，并對此類患者進行長期隨訪，以指導(dǎo)臨床診治。