張洪連，周鑫華，謝琛，梅竹君，吳凌峰，曹文鋒

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）是免疫介導(dǎo)的主要累及視神經(jīng)和脊髓的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病，其主要作用機(jī)制是抗原抗體相結(jié)合引起炎性反應(yīng)所導(dǎo)致的膠質(zhì)細(xì)胞損傷和凋亡，具有緩解-復(fù)發(fā)特點，病程分為急性期和緩解期[1,2]。目前臨床上對于緩解期NMOSD患者的治療，建議長期使用小劑量激素（醋酸潑尼松）或免疫抑制劑維持治療，但仍存在較高的復(fù)發(fā)率[2-4]。由于雷公藤多苷具有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛、殺蟲解毒的功效[5]，已廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、器官移植排斥反應(yīng)等各類自身免疫性疾病的治療[6-8]。所以本文探討聯(lián)合雷公藤多苷和醋酸潑尼松治療緩解期NMOSD 的臨床療效及評估不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2017 年1 月至2019 年6 月江西省人民醫(yī)院收治的NMOSD 緩解期患者45 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2015 年的國際NMO 專家組診斷標(biāo)準(zhǔn)（IPND）；處于緩解期；年齡40～80 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：雷公藤過敏；胃與十二指腸潰瘍；精神??；電解質(zhì)代謝異常；心肌梗死；青光眼；重癥感染；肝腎功能異常；嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病；妊娠、哺乳期婦女。隨機(jī)分為醋酸潑尼松組、雷公藤多苷組及聯(lián)合治療組，每組15例：①醋酸潑尼松組，男6例，女9例；年齡（44.13±5.26）歲；起病年齡（36.46±7.38）歲；病程（8.32±2.52）年；發(fā)作總頻次（4.29±1.69）次；②雷公藤多苷組，男7例，女8 例；年齡（46.21±7.43）歲；起病年齡（40.52±8.32）歲；病程（6.43±1.28）年；發(fā)作總頻次（3.54±1.34）次；③聯(lián)合治療組，男5 例，女10 例；年齡（42.18±6.86）歲；起病年齡（34.92±5.38）歲；病程（7.67±2.73）年；發(fā)作總頻次（4.65±1.82）次。3 組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），且所有患者無激素和雷公藤多苷使用禁忌證。本研究符合倫理道德規(guī)范及獲得患者的知情同意權(quán)。

1.2 方法

醋酸潑尼松組患者頓服醋酸潑尼松片（購于天津力生制藥股份有限公司）15 mg/d；雷公藤多苷組患者按1.0 mg/kg每天分3次口服雷公藤多苷（購于湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司）；聯(lián)合治療組按上述方式和劑量同時口服上述兩種藥物；所有患者服藥療程為3月。

1.3 檢測指標(biāo)

記錄所有患者入組前1 年內(nèi)的復(fù)發(fā)次數(shù)；于治療前、治療后3 月、6 月、12 月評估患者擴(kuò)展殘疾狀況評分（expanded disability status scale，EDSS）；同時于治療前、治療后3 月、6 月、12 月空腹采集靜脈血5 mL，離心后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清水通道蛋白AQP4-IgG（南京建成生物工程研究所）濃度；評估治療12 月后患者復(fù)發(fā)頻次及藥物不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，方差分析，計數(shù)資料以百分率（%）表示，χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組治療前后EDSS評分比較

治療前及治療后3 月、6 月、12 月，3 組間的EDSS 評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但3組患者治療后12月的EDSS評分比治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 3組治療前后EDSS評分比較（分，±s）

表1 3組治療前后EDSS評分比較（分，±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05

組別醋酸潑尼松組雷公藤多苷組聯(lián)合治療組例數(shù)151515治療前4.61±1.153.98±1.474.84±0.85治療后3月4.12±0.983.59±1.514.51±1.81組別醋酸潑尼松組雷公藤多苷組聯(lián)合治療組治療后6月4.02±1.213.46±0.943.97±1.38治療后12月3.83±1.35①3.38±1.48①3.37±1.14①

2.2 治療前后AQP4-IgG濃度比較

每組患者在治療后3、6、12月的血清AQP4-IgG濃度與治療前比較均顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但治療后3、6、12月患者的血清AQP4-IgG濃度比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；3組間比較發(fā)現(xiàn)僅聯(lián)合治療組治療3 月后血清AQP4-IgG 濃度低于其余2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 3組治療前后血清AQP4-IgG濃度比較（ng/mL，±s）

表2 3組治療前后血清AQP4-IgG濃度比較（ng/mL，±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與醋酸潑尼松組比較，②P＜0.05；與雷公藤多苷組比較，③P＜0.05

組別醋酸潑尼松組雷公藤多苷組聯(lián)合治療組組別151515治療前4.05±0.473.94±0.684.12±1.26治療后3月2.95±0.51①2.83±0.48①2.41±0.82①②③組別醋酸潑尼松組雷公藤多苷組聯(lián)合治療組治療后6月2.91±0.64①2.78±0.29①2.39±0.31①治療后12月2.84±0.32①2.59±0.71①2.35±0.51①

2.3 治療前后復(fù)發(fā)頻次比較

3組治療后1年的復(fù)發(fā)頻次均較治療前顯著降低（P＜0.05），見表3，且聯(lián)合治療組的復(fù)發(fā)頻次最低，與醋酸潑尼松組和雷公藤多苷組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但醋酸潑尼松組與雷公藤多苷組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 治療前后復(fù)發(fā)頻次比較（次，±s）

表3 治療前后復(fù)發(fā)頻次比較（次，±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與醋酸潑尼松組比較，②P＜0.05；與雷公藤多苷組比較，③P＜0.05

組別醋酸潑尼松組雷公藤多苷組聯(lián)合治療組例數(shù)151515治療前12月1.95±0.752.02±0.471.99±0.85治療后12月1.0±0.37①1.26±0.29①0.71±0.22①②③

2.5 藥物不良反應(yīng)

3組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀主要包括以轉(zhuǎn)氨酶升高的肝功能異常、以惡心厭食及胃部不適為主的胃腸道反應(yīng)、月經(jīng)紊亂（女性患者）、貧血、白細(xì)胞減少、脫發(fā)及感染。各組間比較不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 3組藥物不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是指主要累及視神經(jīng)及脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，而NMOSD 是指潛在免疫病理機(jī)制和臨床特征與NMO 相似，但臨床受累局限不完全符合NMO 的一系列疾病譜，包括NMO、長節(jié)段橫斷性脊髓炎、復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎、雙側(cè)視神經(jīng)炎等[1,2]。雖然NMOSD在歐美西方人群中較少見，然而在中國、日本等亞洲人群中很常見[2,9]。NMOSD 病程分為急性期和緩解期，具有高復(fù)發(fā)和高致殘?zhí)攸c，最終導(dǎo)致患者遺留嚴(yán)重后遺癥[2]。故對于NMOSD的治療的關(guān)鍵是盡量減少病情復(fù)發(fā)，使患者長期處于疾病緩解期。目前治療指南建議緩解期NMOSD患者長期使用小劑量激素或免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等以減少復(fù)發(fā)[1,4,9]。由于雷公藤多苷同樣具有免疫抑制劑功效[5-7]，本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合醋酸潑尼松和雷公藤多苷治療緩解期NMOSD 患者的臨床療效尚可，且未出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。

臨床上NMOSD 的治療難點之一為其具有高復(fù)發(fā)特性，因此如何降低其復(fù)發(fā)率是目前研究重點。國內(nèi)外許多臨床試驗證實小劑量激素或免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、米托蒽醌等能降低NMOSD 的復(fù)發(fā)率，且小劑量激素醋酸潑尼松可降低NMOSD的復(fù)發(fā)率[10-13]。自20世紀(jì)60年代末發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有顯著療效以來，國內(nèi)外專家學(xué)者對其藥理作用機(jī)制及臨床應(yīng)用的研究報道不斷增多，研究證實其療效顯著，毒副作用較小，在各種免疫性疾病中顯示了巨大的應(yīng)用前景[7,14]，同時臨床上雷公藤多苷已廣泛應(yīng)用于各類免疫性疾病的治療[6-8]。本研究同樣發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷能降低NMOSD患者的復(fù)發(fā)率，其治療效果與醋酸潑尼松類似，且將兩種藥物聯(lián)合使用后其對NMOSD的治療效果顯著提高。

AQP4 是神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞膜表面表達(dá)的水通道蛋白，主要的功能在于調(diào)節(jié)腦脊液體積和離子濃度，以及間接作用于神經(jīng)興奮性的調(diào)節(jié)過程[15]。NMOSD 就是以AQP4 為主要靶點的神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病，其主要作用機(jī)制是機(jī)體B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗AQP4 抗體即AQP4-IgG，繼而AQP4-IgG 主要通過誘導(dǎo)激活補(bǔ)體系統(tǒng)、破壞血腦脊液屏障、介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞的毒性作用等發(fā)揮作用[16]。因此，AQP4-IgG可作為評估NMOSD患者體內(nèi)免疫反應(yīng)活躍程度的指標(biāo)之一。本研究發(fā)現(xiàn)患者在單獨使用醋酸潑尼松和雷公藤多苷或聯(lián)合使用兩種藥物治療3月后患者體內(nèi)AQP4-IgG濃度顯著降低，且在停藥的9月內(nèi)抗體濃度未出現(xiàn)反彈，提示患者可較長時間處于免疫低活躍狀態(tài)。同時國外研究發(fā)現(xiàn)NMOSD 患者體內(nèi)AQP4-IgG 濃度常處于低水平狀態(tài)時與其低復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)[17]，這可能也是雷公藤多苷和醋酸潑尼松降低NMOSD患者復(fù)發(fā)頻次的原因之一。

EDSS是臨床應(yīng)用最普遍的NMOSD的評估量表，也是臨床試驗中廣泛采用的評價指標(biāo)，不僅能較準(zhǔn)確地反映NMOSD 患者的殘疾程度，還可用于預(yù)測NMOSD 患者的生活質(zhì)量[18]。本研究發(fā)現(xiàn)醋酸潑尼松、雷公藤多苷和聯(lián)合治療均能在治療12月后使患者EDSS評分較治療前顯著降低。但目前上述兩種藥物并未證實具有神經(jīng)修復(fù)作用[5]，考慮其改善EDSS評分的原因之一為兩種藥物通過降低NMOSD 復(fù)發(fā)頻次，繼而使患者神經(jīng)功能受損程度減輕，同時使受到創(chuàng)傷的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)有足夠的時間得以重建及自我修復(fù)[19]，最終表現(xiàn)為神經(jīng)功能逐漸好轉(zhuǎn)和EDSS評分降低。

醋酸潑尼松和雷公藤多苷均為臨床上治療自身免疫性疾病的常用藥物，雖然本研究發(fā)現(xiàn)部分患者出現(xiàn)肝功能異常、胃腸道反應(yīng)，月經(jīng)紊亂、貧血、白細(xì)胞減少、脫發(fā)及感染等不良反應(yīng)，但均不嚴(yán)重，且停藥后上述不良反應(yīng)均逐漸恢復(fù)；同時發(fā)現(xiàn)醋酸潑尼松和雷公藤多苷聯(lián)合使用時患者的不良反應(yīng)無明顯增多[14,20]。

綜上所述，對于緩解期NMOSD患者的治療來說，醋酸潑尼松和雷公藤多苷聯(lián)合使用的方法安全，并有著較好的療效，因此，值得在臨床上進(jìn)行推廣應(yīng)用。