孫思琦，相丹，周恩奇，劉忠純

內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)是最多樣的肽能傳遞系統(tǒng)之一，是由阿片受體、內(nèi)源性阿片肽以及合成儲存、釋放內(nèi)源性阿片肽的神經(jīng)元共同組成的結(jié)構(gòu)和功能單位。內(nèi)源性阿片肽是哺乳動物體內(nèi)天然生成的阿片樣活性物質(zhì)，主要有內(nèi)啡肽、腦啡肽和強啡肽[1]，分別與μ阿片受體（mu opioid receptor，MOR）、δ阿片受體（delta opioid receptor，DOR）和κ阿片受體（kappa opioid receptor，KOR）結(jié)合。其中MOR是一種G 蛋白耦聯(lián)受體，在紋狀體、海馬、前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）、伏隔核等腦區(qū)廣泛存在[2]，除控制疼痛和成癮外，MOR還參與調(diào)節(jié)情緒、行為變化和精神癥狀。因此，深入研究MOR 的作用機制，對探究精神疾病的發(fā)病機制、發(fā)現(xiàn)新的預(yù)測指標和治療靶點具有重要意義。

1 與MOR相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)

MOR與情緒調(diào)節(jié)和神經(jīng)疾病發(fā)病機制均有關(guān)[3]，這可能與MOR作用在相關(guān)神經(jīng)元，導(dǎo)致釋放相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變有關(guān)，如γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、多巴胺（dopamine，DA）。超過50%的中樞突觸部位通過抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA 進行傳遞，GABA與突觸后膜受體結(jié)合引起神經(jīng)元超極化，抑制神經(jīng)元過度放電，從而阻礙神經(jīng)信號傳遞[4]。MOR 激活會使GABA 神經(jīng)元的抑制效應(yīng)減弱，通過使腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）內(nèi)軸突末端囊泡GABA 釋放減少，進而對DA 神經(jīng)元產(chǎn)生去抑制效應(yīng)，導(dǎo)致局部GABA 水平降低和DA 水平升高[5]。DA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的興奮性遞質(zhì)，微透析法顯示激活伏隔核（nucleus accumbens，NAc）中的MOR，會抑制膽堿能神經(jīng)元上的GABA釋放，再通過煙堿樣受體介導(dǎo)興奮DA 神經(jīng)元釋放DA，導(dǎo)致NAc 內(nèi)DA 水平升高，最后通過伏隔核內(nèi)各亞核對情緒、精神、行為產(chǎn)生作用[6]。

2 MOR與精神疾病的關(guān)系

2.1 抑郁癥

內(nèi)源性阿片系統(tǒng)直接參與情緒調(diào)節(jié)，MOR 失調(diào)會影響神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)等，最終導(dǎo)致抑郁癥[7]。Ide 等[8]發(fā)現(xiàn)，MOR 基因敲除（MOR knock out，MOR-KO）小鼠在壓力應(yīng)激后，強迫游泳和懸尾實驗的不動時間少于對照小鼠，高架十字迷宮探索時間多于對照小鼠，提示MOR 在與壓力相關(guān)的抑郁樣行為中起重要促進作用。Komatsu 等[9]發(fā)現(xiàn)與正常對照組小鼠相比，壓力應(yīng)激組小鼠海馬內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平顯著降低，而MOR-KO 則消除了這種變化，MOR-KO小鼠與正常對照組小鼠相比BDNF水平無差異。通過慢性不可預(yù)測性溫和應(yīng)激造模的抑郁動物，與正常組對比，MOR信使RNA及阿片肽表達量差異有統(tǒng)計學意義[10]。給予大鼠MOR 激動劑后，大鼠體內(nèi)DA 和5-HT 水平明顯升高，抑郁樣行為學明顯改善[11]。以上數(shù)據(jù)皆表明，MOR在與壓力相關(guān)的抑郁癥發(fā)病機制中具有重要作用。

也有研究者通過影像學技術(shù)研究MOR與抑郁癥之間的關(guān)系。用正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）和MOR 選擇性放射性示蹤劑卡芬太尼發(fā)現(xiàn)，MOR 分布的腦區(qū)與情緒調(diào)控相關(guān)腦區(qū)相互重合，與抑郁癥患者相比，健康者在伏隔核、杏仁核和丘腦MOR的可用性更高，釋放阿片肽更多[12]。Peci?a 等[13]發(fā)現(xiàn)MOR 的可用性降低可預(yù)測患者對SSRIs抗抑郁藥物敏感度低。遺傳水平研究發(fā)現(xiàn)人類MOR 基因（OPRM1）單核苷酸多態(tài)性（A118G）與抑郁癥也有一定相關(guān)性，與A/A純合子相比，等位基因G攜帶者與情感相關(guān)腦區(qū)的MOR 可用性更低，抑郁得分更高[14]，這些發(fā)現(xiàn)表明MOR 在機體情緒調(diào)控過程中發(fā)揮重要作用，可以作為潛在的生物標記物，顯示個體對抑郁癥的易感性和對治療反應(yīng)的差異。

目前治療抑郁癥的一線藥物主要是選擇性5-HT 再攝取抑制劑（serotonin selective reuptake inhibitors，SSRIs）和 選 擇 性NE 再 攝 取 抑 制 劑（selective serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors，SNRIs），但仍有約30%的患者癥狀無法緩解，稱為難治性抑郁癥（treatment resistant depression，TRD）。使用阿片類藥物，如MOR 激動劑治療TRD后，患者情緒快速改善[15]，但過量使用導(dǎo)致安全風險令阿片類抗抑郁藥物的發(fā)展受到了極大的限制[7]。臨床研究使用部分MOR激動劑丁丙諾啡和MOR拮抗劑沙米多芬[16]聯(lián)合給藥對SSRIs或SNRIs治療效果不佳的TRD患者有明顯療效，且隨訪過程中未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)成癮性。目前阿片類藥物的成癮風險和抗抑郁作用無法分割，因此使用MOR拮抗劑來抵抗激動劑的成癮性，而不干擾其抗抑郁作用的方式，將在TRD治療中具有重要意義。

2.2 精神分裂癥

研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥（schizophrenia，SZ）患者腦脊液中β-內(nèi)啡肽水平明顯升高，提出SZ 阿片失調(diào)假說[17]。SZ 的癥狀與PFC的GABA神經(jīng)元相關(guān)，通過激活MOR減少軸突末端GABA釋放，GABA 神經(jīng)元抑制不足則會導(dǎo)致DA神經(jīng)元和活動增加，從而導(dǎo)致出現(xiàn)陽性精神病性癥狀。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，納洛酮作為MOR 拮抗劑，SZ 患者服用后，患者癥狀減輕[18]。研究發(fā)現(xiàn)OPRM1 基因的rs1799971 多態(tài)性對MOR 功能有影響[19]，因此rs1799971的G等位基因會導(dǎo)致MOR表達降低[20]，對SZ發(fā)病產(chǎn)生影響。這一點在漢族人群全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）中也被證實，該研究發(fā)現(xiàn)OPRM1 基因多態(tài)性與SZ 患病風險相關(guān)，在rs1799971（118A/G）和rs2075572（C/G）中，攜帶G等位基因者患SZ風險均更低[21]。

在對SZ患者的尸檢分析中也發(fā)現(xiàn)，SZ患者PFC中的MOR mRNA 水平高于健康對照受試者，較高的MOR mRNA 水平是這種疾病的一個非常一致的特征[22]。此外，SZ患者PFC阿片系統(tǒng)的改變似乎是MOR 特有的，并未發(fā)現(xiàn)DOR 和前腦啡肽mRNA水平的變化，之前的一份報告也未發(fā)現(xiàn)KOR和前強啡肽的差異[23]。這些數(shù)據(jù)表明，較高的MOR mRNA 水平反映了阿片信號傳遞中的成分的選擇性改變，這可能是導(dǎo)致SZ患者PFC功能改變的原因。

另外獎賞功能受損也是SZ陰性癥狀（動力、快感缺失）的關(guān)鍵，紋狀體內(nèi)的MOR在獎賞功能中起核心作用[24]。影像學研究發(fā)現(xiàn)與健康者相比，SZ患者紋狀體MOR的可用性降低，且涉及獎賞功能的其他腦區(qū)，如眶額葉皮質(zhì)、中腦和杏仁核等MOR可用性也顯著降低，MOR可用性下降可能是由于β-內(nèi)啡肽和腦啡肽對MOR的長期過度刺激造成[25]。由此看來MOR基因有望成為未來預(yù)測SZ發(fā)病的潛在指標，調(diào)控MOR的表達可能成為治療SZ的一個新方向。

2.3 暴食障礙

暴食障礙（binge eating disorder，BED）患者不可控制反復(fù)攝入大量食物，并感到痛苦，而這種明顯不正常的飲食行為也會導(dǎo)致病態(tài)肥胖，增加健康風險。來自人類和動物研究的最新證據(jù)表明，內(nèi)源性阿片系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)飲食功能，在食物攝入和肥胖中都起到了關(guān)鍵作用[26]。BED（平均BMI 為31 kg/m2）、過度肥胖（morbid obesity，MO）（平均BMI為41 kg/m2）以及神經(jīng)性厭食癥（bulimia nervosa，BN）（平均BMI 為23 kg/m2）的非肥胖人群PET研究發(fā)現(xiàn)，腦區(qū)內(nèi)MOR可用性均下降[27]。而在非肥胖范圍內(nèi)的健康人群中，MOR 的可用性與BMI 無關(guān)[28]。這些數(shù)據(jù)表明，食物攝入量的增加，而不只是體重的增加會觸發(fā)MOR系統(tǒng)的改變，導(dǎo)致MOR 的下調(diào)。BED 和MO 患者大腦區(qū)域中的MOR功能異常的程度都是一致的[29]，但是MO患者進行減重手術(shù)后，即使術(shù)后仍然明顯超重，但卻可以恢復(fù)MO 患者的MOR功能[30]，這提示MOR功能的異常似乎是可逆的，也鼓勵了BED治療中將MOR系統(tǒng)作為新的方向。

事實上，暴飲暴食的主要誘因是對食物無法控制的渴求[31]，與物質(zhì)濫用障礙相似。內(nèi)源性阿片系統(tǒng)是調(diào)節(jié)享樂性進食的關(guān)鍵系統(tǒng)之一，與食物攝入的獎賞效應(yīng)密切相關(guān)，其中MOR 與BED中的病理性暴食尤其相關(guān)[32]。近期研究發(fā)現(xiàn)激活腹側(cè)紋狀體和杏仁核中的MOR，會增強嚙齒類動物對甜食和高脂肪食物的享樂反應(yīng)[33]。而MOR激動劑及MOR拮抗劑會分別增加對可口食物的攝入，其中治療酗酒的藥物納美芬及納曲酮（選擇性MOR 拮抗劑）已被證實治療暴食障礙有效[34]，目前正在開發(fā)的選擇性MOR 拮抗劑GSK1521498 會降低暴食障礙患者享樂偏好，尤其是高濃度的糖和脂肪，顯著減少卡路里的攝入[35]，目前正在用于開發(fā)治療BED。而對BED 患者的遺傳學研究發(fā)現(xiàn)他們的OPRM1 A118G 中的“G”等位基因明顯高于肥胖對照組患者，研究者認為可能由于“G”等位基因攜帶者對阿片類物質(zhì)及酒精的反應(yīng)更強，物質(zhì)上癮風險更高，所以暴食傾向也會放大[36,37]。

2.4 自閉癥

自閉癥譜系障礙（autistic spectrum disorder，ASD）的核心癥狀是嚴重的社交功能障礙和依戀障礙。有研究發(fā)現(xiàn)MOR對于建立適當?shù)纳鐣袨槭潜夭豢缮俚?，與野生型小鼠（Oprm1+/+）相比，MOR-KO小鼠（Oprm1-/-）成長存在嚴重的社交表現(xiàn)變化，提出MOR-KO 小鼠可作為自閉癥模型[38]。其中減少NAc 中MOR的表達，會增加應(yīng)激性皮質(zhì)醇激素的釋放，也會增加和同伴接觸的時間[39]。MOR 表達對母系依戀的建立至關(guān)重要[40]，MOR-KO幼崽在經(jīng)歷母嬰分離時喊叫次數(shù)顯著減少[41]，且MOR基因中A118G與依戀關(guān)系相關(guān)[42]。這些數(shù)據(jù)表明MOR能調(diào)節(jié)社交行為和依戀關(guān)系，MOR 功能的改變可能是ASD 病因的關(guān)鍵機制。

3 總結(jié)與展望

隨著新阿片類衍生物的出現(xiàn)，更多研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性阿片系統(tǒng)參與神經(jīng)發(fā)育發(fā)展及生命過程的各個階段，除了具有鎮(zhèn)痛及控制成癮外，還調(diào)節(jié)情緒、改善精神癥狀。盡管很多研究目前還處于初級階段，但MOR 功能與精神疾病之間的關(guān)聯(lián)發(fā)現(xiàn)日趨增多，總結(jié)目前的研究進展會發(fā)現(xiàn)MOR 表達失調(diào)或功能障礙可能是抑郁癥、精神分裂癥、暴食障礙等疾病的病理生理過程的一部分，且OPRM1 基因多態(tài)性與疾病之間的關(guān)聯(lián)極大促進了對精神疾病發(fā)病機制的理解。積極尋找MOR 相關(guān)的信號通路、神經(jīng)環(huán)路以及不良作用小的腦區(qū)靶點是未來研究的重點，使疾病的診療更精準、更有效。