阿立哌唑聯(lián)合奧氮平對首發(fā)精神分裂癥患者的療效及血清BDNF和S100B的影響

李世朝，袁建云

近年精神分裂癥的發(fā)病率呈升高趨勢，好發(fā)于各個年齡階段，是一種慢性的、嚴(yán)重的大腦功能失調(diào)障礙，具有思維、情感和行為等方面異常。精神分裂癥的發(fā)生和進展時血清中出現(xiàn)明顯的細胞因子改變[1]。血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor, BDNF）和星形膠質(zhì)源性蛋白（S100 calcium binding protein B, S100B）的含量可以在一定程度上提示神經(jīng)系統(tǒng)的損傷程度[2,3]。阿立哌唑聯(lián)合奧氮平治療精神分裂患者時對血清BDNF和S100B的影響尚未見報道。本研究觀察阿立哌唑聯(lián)合奧氮平在首發(fā)精神分裂癥患者中的治療作用，并與奧氮平單藥的治療作用進行對比，關(guān)注臨床療效及對血清BDNF和S100B含量的影響，探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2018年12月在湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州醫(yī)院確診為首發(fā)精神分裂癥的患者97例的臨床資料。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，家屬均簽屬知情同意書。其中男63 例，女34 例；年齡15～40 歲，平均（26.1±5.8）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ICD-10 精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，首次發(fā)??；②陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評分＞70 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有神經(jīng)系統(tǒng)手術(shù)史者、患其它重癥精神疾病及精神發(fā)育遲滯者；②患藥物及酒精依賴性疾病者；③患惡性腫瘤或處于妊娠期者；④具有影響B(tài)DNF 和S100B 表達的疾病或飲食，如腦卒中史者；⑤觀察期間脫落的患者。按患者入院的先后順序進行編號，應(yīng)用隨機數(shù)字表法將納入患者隨機分為對照組48 例和觀察組49 例。對照組中，男31例，女17例；年齡15～38歲，平均（26.5±6.1）歲。觀察組中，男32例，女17例；年齡16～40歲，平均（26.3±5.9）歲。同時選擇50例健康成人血清標(biāo)本作為正常對照組，其中男25例，女25例；年齡19～40 歲，平均(30.5±6.2)歲。3 組在性別及年齡分布比較差別無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

對照組口服奧氮平（國藥準(zhǔn)字：H20010799，齊魯制藥），起始劑量為每次10 mg、每天1 次，于2 周內(nèi)加量至每天15 mg。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上加口服阿立哌唑（國藥準(zhǔn)字：H20041501，成都康弘藥業(yè)），起始劑量為每次10 mg、每天1 次，于2 周內(nèi)加量至每天15 mg。入睡困難患者口服地西泮（國藥準(zhǔn)字：H41020720，海南制藥廠有限公司制藥二廠）10 mg，心動過速患者口服普萘洛爾(國藥準(zhǔn)字：H32020133，江蘇亞環(huán)愛普森藥業(yè))10 mg，伴明顯錐體外系反應(yīng)患者口服鹽酸苯海索片1～5 mg。2 組均治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

療效評定：應(yīng)用PANSS評分對治療后對照組和觀察組患者進行評價。評分較治療前降低＞75%為臨床治愈、＞50%為顯效、＞25%為有效、≤25%為無效。將治愈、顯效和有效例數(shù)之和計算為總有效率。

社會功能評定：應(yīng)用個人和社會功能量表（personal and social performance scale,PSP）評分對治療后對照組和觀察組患者進行評價，分值0～100 分，分數(shù)越高則社會功能改善的效果越好。

血清BDNF 和S-100B 水平檢測：正常對照組、對照組和觀察組確診后（治療前）和對照組、觀察組治療后，抽取空腹靜脈血3 mL，3000轉(zhuǎn)/min離心20 min后，分離血清，在-20°冰箱中保存待檢，并集中檢測血清BDNF和S100B水平，檢測試劑均購自武漢博士德生物技術(shù)公司，應(yīng)用ELISA法，嚴(yán)格按說明書操作，由同一檢驗技師完成并做好質(zhì)控工作。

生活質(zhì)量評定：采用SF-36 生活質(zhì)量評定量表對治療后對照組和觀察組生活質(zhì)量各維度進行評定，分為8個維度，每個維度0～100分，分數(shù)越高則生活質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 對照組和觀察組治療后療效比較

治療后，觀察組總有效率明顯高于對照組（χ2=4.521，P=0.033），見表1。

表1 對照組和觀察組治療后療效比較（例）

2.2 對照組和觀察組治療前后PSP評分比較

治療前對照組和觀察組PSP 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后對照組和觀察組PSP 評分均升高（均P＜0.05），且觀察組PSP評分明顯高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 對照組和觀察組治療前后PSP 評分比較（分，±s）

表2 對照組和觀察組治療前后PSP 評分比較（分，±s）

分組對照組觀察組t值P值例數(shù)4849治療前29.86±7.2130.64±6.901.360.124治療后42.91±6.2756.71±5.218.12＜0.001

2.3 3組治療前后血清BDNF、S100B水平比較

治療前，對照組和觀察組血清BDNF 水平均明顯低于正常對照組、血清S100B水平均明顯高于正常對照組（均P＜0.05）；治療后，對照組和觀察組血清BDNF水平均明顯升高但仍低于正常對照組、血清S100B水平均明顯降低但仍高于正常對照組（均P＜0.05），且觀察組血清BDNF水平和S100B水平的變化值均明顯高于對照組（均P＜0.05），見表3。

2.4 對照組和觀察組治療后生活質(zhì)量評分比較

治療后觀察組生活質(zhì)量評分8 個維度均明顯高于對照組（均P＜0.05），見表4。

3 討論

精神分裂癥患者常表現(xiàn)為妄想幻覺、思維散漫、情緒失控等癥狀，同時也出現(xiàn)認知功能、社會功能和情感功能的不同程度受損。近年研究認為患者發(fā)病過程中機體出現(xiàn)明顯的細胞因子變化[4]。BDNF被認為是神經(jīng)保護因子，是與神經(jīng)細胞損傷和修復(fù)相關(guān)的蛋白，由119個氨基酸構(gòu)成，以非共價鍵形式存在。正常機體的神經(jīng)細胞均可以分泌BDNF，認為其與神經(jīng)細胞軸突運輸有關(guān)[5]。BDNF能通過細胞膜上的鈣離子發(fā)揮作用，其高表達能在一定程度上對抗氧自由基損傷及細胞的氧化作用[6]。當(dāng)BDNF表達下調(diào)后，神經(jīng)細胞的保護作用下降，提示神經(jīng)細胞可能受到損傷。S100B是一種酸性的能與鈣和鋅結(jié)合的可溶性蛋白，其作用有抑制蛋白磷酸化、調(diào)節(jié)能量代謝和調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)等，可調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶功能[7]。有研究認為S100B過度表達可使記憶和解決問題的空間受損傷[8]。S100B 還可以通過提高NO 濃度來實現(xiàn)神經(jīng)元的生長發(fā)育，同時可調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞可塑性。S100B 能促進神經(jīng)細胞損傷，加速細胞氧化，促進炎性因子分泌，減少神經(jīng)細胞活性[9]。本研究結(jié)果顯示，治療前對照組和觀察組血清BDNF水平均明顯低于正常對照組、血清S100B 水平均明顯高于正常對照組（均P＜0.05）。

臨床精神分裂癥治療中奧氮平是常用藥之一，是第二代抗精神病藥物，口服吸收后作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的5- 羥色胺受體、膽堿能受體及多巴胺受體產(chǎn)生拮抗作用，有效降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，對改善精神分裂癥陽性、陰性癥狀具有較高的選擇性，但是其治療效果常不穩(wěn)定[10]。有研究顯示單一應(yīng)用抗精神藥物易造成糖脂代謝紊亂，增加心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險[4]。因此聯(lián)合用藥可能是解決其療效穩(wěn)定性的重要方面。阿立哌唑是新型的非典型抗精神疾病的藥物，與5-HT具有良好的親和力，并能反映血清5-HT水平，參與神經(jīng)遞質(zhì)的雙向調(diào)節(jié)，有效穩(wěn)定神經(jīng)遞質(zhì)。研究認為阿立哌唑能阻斷多巴胺D2受體、組胺H1受體、腎上腺素受體，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性[11，12]。阿立哌唑降低S100B 的表達，使其誘導(dǎo)的神經(jīng)細胞氧化作用減弱，細胞損傷減輕，細胞活性增強。有基礎(chǔ)研究認為阿立哌唑能與5-HT1A和5-HT2A結(jié)合后，通過刺激下丘腦，調(diào)節(jié)植物神經(jīng)，對大鼠的食欲有一定調(diào)節(jié)作用[13]。本研究應(yīng)用阿立哌唑聯(lián)合奧氮平對首發(fā)精神分裂癥患者進行治療，結(jié)果顯示觀察組治療的總有效率明顯高于對照組，且治療后觀察組PSP 評分明顯高于對照組，提示阿立哌唑聯(lián)合奧氮平的治療作用明顯，可以在臨床中應(yīng)用。結(jié)果還顯示觀察組較對照組更明顯提高血清BDNF 水平，減少血清S100B 水平，有效改善神經(jīng)細胞周圍的內(nèi)環(huán)境，減少損傷因子，增加保護因子，在一定程度上提高細胞修復(fù)能力。但是其具體機制需要更多基礎(chǔ)研究證實。本研究結(jié)果顯示治療后觀察組生活質(zhì)量評分明顯高于對照組，提示阿立哌唑聯(lián)合奧氮平方案對改善患者治療后生活質(zhì)量有一定作用。奧氮平在治療過程中常伴隨有患者體重增加、肥胖、血糖血脂代謝障礙等，而阿立哌唑由于對H1受體親和度較大，能有效避免患者排汗及體重增加等，同時對患者的性喚起功能也有一定的調(diào)節(jié)作用，這些作用可能是提高生活質(zhì)量的重要方面。

表3 3 組治療前后血清BDNF、S100B 水平比較（ng/mL，±s）

表3 3 組治療前后血清BDNF、S100B 水平比較（ng/mL，±s）

注：與正常對照組比較，①P＜0.05；與治療前比較，②P＜0.05

分組正常對照組對照組觀察組t值P值n 504849 BDNF治療前22.03±3.9814.95±5.37①15.32±3.57①0.980.321治療后16.09±3.64①②18.55±3.28①②2.360.039升高值1.14±0.093.23±0.903.640.012 S100B治療前0.19±3.040.56±0.09①0.75±0.11①0.080.897治療后0.31±0.14①②0.32±0.21①②3.610.014變化值0.25±0.040.43±0.194.610.009

表4 對照組和觀察組治療后生活質(zhì)量各維度評分比較（分，±s）

表4 對照組和觀察組治療后生活質(zhì)量各維度評分比較（分，±s）

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)4849總體健康（GH）44.39±11.9156.13±6.456.310.005生理功能（PF）46.38±10.8554.13±9.565.310.014生理職能（RP）43.26±8.9757.39±10.017.31＜0.001軀體疼痛（BP）45.36±8.8758.13±8.977.120.001活力（VT）43.16±8.9255.64±7.957.020.001社會功能（SF）42.19±9.2956.19±8.247.29＜0.001情感職能（RE）42.31±11.1158.12±8.998.01＜0.001精神健康（MH）43.02±10.9554.31±9.956.540.001

總之，阿立哌唑聯(lián)合奧氮平對首發(fā)精神分裂癥患者的治療效果理想，優(yōu)于單用奧氨平，聯(lián)合治療對血清BDNF和S100B水平的影響明顯，改善神經(jīng)細胞的內(nèi)環(huán)境，提高患者的生活質(zhì)量。