艾司氯胺酮單藥或聯合小劑量阿片類藥物用于兒童包皮環(huán)切術的半數有效劑量研究

李 波 朱 明 但穎之 白 潔 鄭吉建 張馬忠

艾司氯胺酮是氯胺酮的兩種旋光異構體之一，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和促意識消失的作用，對呼吸抑制輕微；其效應是氯胺酮的2倍，且精神癥狀較輕，尤其適用于無須氣管插管的兒童短小手術麻醉[1-2]。文獻[3]報道，艾司氯胺酮用于靜脈麻醉的推薦劑量為1.0～1.5 mg/kg，但在臨床使用過程中?？捎^察到患兒明顯的心率增快和血壓升高，心率和平均動脈壓升高的幅度可分別達到基礎值的30%和50%左右，提示艾司氯胺酮不適合單獨用于兒童靜脈麻醉。為了探索更合理的艾司氯胺酮靜脈麻醉用藥方案和獲得更好的術中心血管穩(wěn)定性，本研究探討艾司氯胺酮聯合小劑量阿片類藥物在兒童包皮環(huán)切術中的應用方案，并計算所需艾司氯胺酮的半數有效劑量(median effective dose，ED50)，同時評估術中麻醉時的血流動力學穩(wěn)定性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究采用序貫法計算艾司氯胺酮與小劑量阿片類藥物聯用時的ED50。收集2020年5—7月間在上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心于艾司氯胺酮靜脈麻醉下行擇期包皮環(huán)切術的72例患兒的臨床資料；年齡范圍為3～7歲。入院后完善術前檢查以排除其他系統性疾病。排除標準：ASA分級≥Ⅱ級；手術或麻醉方法更改；正在使用鎮(zhèn)靜劑(如丙泊酚、嗎啡、芬太尼、舒芬太尼、咪達唑侖、右美托咪定、氯胺酮)或近期使用過鎮(zhèn)靜劑(停藥時間<24 h)。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準(審批號：SCMCIRB-K2020062-1)，研究的開展均征詢患兒監(jiān)護人意見并簽署知情同意書。

1.2 方法 患兒術前禁食6 h，禁水2 h，入手術室后開放外周靜脈，常規(guī)監(jiān)測心率、血壓和經皮動脈血氧飽和度(SpO2)。采用隨機數字表法將受試患兒分為3組：即艾司氯胺酮單藥組(E組，22例)、芬太尼-艾司氯胺酮聯用組(FE組，25例)和舒芬太尼-艾司氯胺酮聯用組(SE組，25例)。給予咪達唑侖0.1 mg/kg，咪達唑侖注射完畢后，FE組和SE組分別予靜脈注射芬太尼1 μg/kg和舒芬太尼0.1 μg/kg。E組不使用阿片類藥物。記錄咪達唑侖給藥后3 min時3組患兒的心率、血壓和SpO2，以此作為基線值。此后，在10 s內經靜脈緩慢注射艾司氯胺酮(產品批號為200325BL，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)行靜脈麻醉。記錄給藥后睫毛反射消失時間(靜脈注射艾司氯胺酮結束至患兒睫毛反射消失的時間)?；陬A實驗結果，E組第1例入組患兒使用的艾司氯胺酮起始劑量為2.0 mg/kg，FE組和SE組的第1例入組患兒使用的艾司氯胺酮起始劑量均為1.6 mg/kg，后續(xù)入組患兒使用的艾司氯胺酮劑量根據上一例入組患兒所使用的艾司氯胺酮劑量是否達到預期效應(即手術切皮時不發(fā)生體動)來判定。若達到預期效應，則下一例使用的艾司氯胺酮劑量降低1個劑量梯度，反之則升高1個劑量梯度；1個艾司氯胺酮劑量梯度定義為0.2 mg/kg。按照序貫法的研究設計要求，預期納入6～8個交叉點(crossover point，即“未達到預期效應”和“達到預期效應”的兩個相鄰病例所使用的艾司氯胺酮劑量的均值)[4-5]。艾司氯胺酮給藥后等待3 min開始手術，若手術切皮時患兒發(fā)生體動，立即暫停手術并追加艾司氯胺酮0.5 mg/kg再繼續(xù)手術。術中不常規(guī)給予患兒吸氧，若患兒SpO2降低≥基礎值的10%則給予面罩純氧輔助通氣，若通氣仍無改善或合并呼吸暫停則實施純氧正壓通氣，嚴重者考慮行氣管插管輔助通氣。術畢予靜脈注射酮咯酸氨丁三醇0.5 mg/kg，并在手術創(chuàng)面噴灑利多卡因實施局部麻醉進行術后鎮(zhèn)痛。術后將患兒轉運至麻醉后蘇醒室，觀察并記錄其蘇醒時間 [即靜脈注射艾司氯胺酮結束至患兒達到出室標準(即Alderete評分≥9分)的時間]。見表1。分別于咪達唑侖給藥后3 min(T0)、艾司氯胺酮給藥后3 min(T1)、術中切皮即刻(T2)、術畢即刻(T3)各時間點記錄患兒生命體征。

表1 Alderete評分標準

1.3 觀察指標 主要觀察指標為患兒手術切皮時是否發(fā)生體動，次要觀察指標為患兒用藥后的睫毛反射消失時間、蘇醒時間，以及各時間點的生命體征。

2 結 果

2.1 3組患兒基線資料比較 本研究每組各確定8個交叉點。見圖1。所有患兒手術均成功，35例未追加艾司氯胺酮，其中E組11例，FE組和SE組各12例。E組、FE組、SE組患兒的年齡和體重分別為(70.8±8.3)個月和(23.5±3.0) kg、(71.1±8.1)個月和(22.8±3.2) kg、(72.4±6.6)個月和(23.1±2.9) kg，3組間患兒的年齡和體重的差異均無統計學意義(P值均>0.05)。

2.2 3組患兒麻醉劑量效應比較 靜脈注射艾司氯胺酮后，E組、FE組和SE組患兒的睫毛反射消失時間分別為(27.1±7.4)、(23.0±5.2)和(26.3±4.2) s，蘇醒時間分別為(43.4±11.3)、(42.1±11.8)和(34.2±15.0) min，3組間睫毛反射時間和蘇醒時間的差異均無統計學意義(P值均>0.05)。

2.3 3組患兒各時間點生命體征比較 3組間患兒心率的差異均無統計學意義(P值均>0.05)。FE組和SE組T1時間點的SpO2均顯著低于E組同時間點(P值分別為0.001、0.003)，提示聯用小劑量芬太尼或舒芬太尼的患兒在靜脈注射艾司氯胺酮后發(fā)生低氧血癥的風險增加。FE組和SE組T1、T2和T3時間點的平均動脈壓均顯著低于E組同時間點(P值分別為0.015、0.004、0.039、0.010、0.034、0.027)，表明聯用小劑量芬太尼或舒芬太尼有助于減輕艾司氯胺酮所致血壓升高的程度。見表2。

2.4 3組患兒艾司氯胺酮ED50和ED95比較 E組艾司氯胺酮ED50和ED95分別為1.88 mg/kg(95%CI: 1.73 ～ 2.04)和2.30 mg/kg(95%CI: 2.11～2.82)，FE組艾司氯胺酮ED50和ED95分別為1.91 mg/kg(95%CI: 1.77 ～2.07)和2.35 mg/kg(95%CI: 2.15～2.88)，SE組艾司氯胺酮 ED50和ED95分別為1.72 mg/kg(95%CI: 1.59 ～1.86)和2.11 mg/kg(95%CI: 1.93～2.59)。與E組相比，FE組和SE組的艾司氯胺酮ED50、ED95的差異均無統計學意義(P值均>0.05)。

A E組艾司氯胺酮用藥情況 B FE組艾司氯胺酮用藥情況 C SE組艾司氯胺酮用藥情況圖1 3組兒童包皮環(huán)切術中艾司氯胺酮麻醉效應的評估

表2 3組各時間點患兒生命體征比較

2.5 3組患兒艾司氯胺酮不良反應比較 E組不良反應包括：蘇醒期躁動(1/11)、分泌物增多(1/11)。FE組包括：一過性低氧血癥(7/12)、皮膚潮紅(1/12)、蘇醒期躁動(1/12)、嘔吐(1/12)。SE組包括：一過性低氧血癥(7/12)、皮膚潮紅(1/12)、分泌物增多(1/12)。E組不良反應發(fā)生率(2/11)顯著低于FE組(10/12)和SE組(9/12，P值均<0.05)，FE組與SE組間的差異無統計學意義(P>0.05)。FE組和SE組各有7例[58.3%(14/24)]患兒在靜脈注射艾司氯胺酮后發(fā)生低氧血癥，大部分患兒的SpO2維持在85%～90%，予面罩吸氧后SpO2快速恢復至正常。SE組有1例患兒的SpO2降至76%。所有發(fā)生低氧血癥的患兒予面罩吸氧后SpO2均快速恢復正常，無需輔助通氣支持。

3 討 論

本研究結果顯示，相比艾司氯胺酮單藥應用于兒童包皮環(huán)切術的靜脈麻醉，艾司氯胺酮與小劑量芬太尼或舒芬太尼聯合應用能夠明顯降低術中患兒平均動脈壓，但是對其心率無明顯影響。此外，小劑量芬太尼或舒芬太尼與艾司氯胺酮聯用時低氧血癥發(fā)生率均較高，提示在應用此類聯合用藥方案時，應提高警惕并做好實施輔助通氣和氣管插管的準備。

艾司氯胺酮可作用于多種受體介導麻醉和鎮(zhèn)痛作用，一般認為，艾司氯胺酮主要通過拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體產生分離麻醉、鎮(zhèn)痛和遺忘作用，且與該受體的親和力較高。此外，艾司氯胺酮也作用于γ-氨基丁酸(GABA)受體和μ受體，但親和力較低[6]。麻醉劑量的艾司氯胺酮具有增快心率和升高血壓的不良反應；本課題組前期研究發(fā)現，艾司氯胺酮給藥后，患兒心率增快幅度約為30%，而平均動脈壓升高幅度可達50%左右。筆者認為，出現該現象的原因可能與短時間(10 s靜脈推注)、大劑量(1.4～2.4 mg/kg)給藥相關。有研究[7-9]報道，亞麻醉劑量或低劑量的艾司氯胺酮對心率和血壓的影響較小。而亞麻醉劑量艾司氯胺酮不適用于兒童包皮環(huán)切術，故本研究采用聯合用藥方案以減少艾司氯胺酮的用藥劑量和藥物不良反應。

阿片類藥物主要作用于μ受體，艾司氯胺酮和阿片類藥物的不同作用機制是兩者聯合應用的藥理學基礎。本研究假設兩者聯合用藥或有助于降低手術所需艾司氯胺酮藥物劑量。但意外的是，聯合用藥時所需的艾司氯胺酮ED50與艾司氯胺酮單藥相比無明顯降低，提示艾司氯胺酮與阿片類藥物之間可能存在拮抗效應。艾司氯胺酮通過阿片類受體介導鎮(zhèn)痛作用的具體機制仍不清楚。參考動物實驗[10]結果發(fā)現，在小鼠腦室內注射μ受體拮抗劑能夠阻斷氯胺酮的鎮(zhèn)痛作用；而人體試驗[11]發(fā)現，阿片受體拮抗劑納洛酮不能阻斷氯胺酮的鎮(zhèn)痛作用。上述兩個看似相反的研究結果提示氯胺酮可能不是通過直接與阿片類受體結合的方式，而是通過間接作用或通過某種特定亞型的阿片類受體來誘導鎮(zhèn)痛。Smith等[12]的動物實驗研究結果顯示，氯胺酮是κ受體激動劑和μ受體拮抗劑，該結果表明納洛酮不能阻斷氯胺酮誘導的鎮(zhèn)痛效應，并支持在氯胺酮誘導的鎮(zhèn)痛機制中存在不同亞型阿片受體的特異性作用。結合本研究結果推測，艾司氯胺酮可能存在類似的作用機制。需要注意的是，上述動物實驗的結果是否適用于人類仍未得到驗證，艾司氯胺酮與氯胺酮的作用也存在一定的差異，這一推測仍需更多證據支持。

本研究結果顯示，靜脈注射艾司氯胺酮后患兒低氧血癥的發(fā)生率高達58.3%，表明艾司氯胺酮與小劑量阿片類藥物聯用具有明顯的呼吸抑制作用。艾司氯胺酮本身對患者呼吸功能抑制輕微，但是與阿片類藥物聯用對呼吸的影響仍存在爭議。有研究[13-14]結果表明，氯胺酮與阿片類藥物聯用時表現為劑量依賴性的呼吸抑制作用；但另有學者持相反意見，認為當呼吸中樞因阿片類藥物被抑制而發(fā)生低通氣時，小劑量艾司氯胺酮能夠通過提高呼吸中樞對二氧化碳的化學敏感性，劑量依賴性地逆轉阿片類藥物引起的呼吸抑制作用[15-19]。其具體機制未明確，推測可能與多種因素有關：艾司氯胺酮可通過阻斷NMDA受體產生刺激呼吸作用[15]；也可通過減少去甲腎上腺素再攝取提高突觸去甲腎上腺素濃度，從而刺激呼吸活動和增加呼吸中樞對二氧化碳的敏感性；此外，艾司氯胺酮的代謝產物羥基去甲氯胺酮(hydroxynorketamine，HNK)參與了艾司氯胺酮的呼吸刺激作用[20-21]。目前，艾司氯胺酮與阿片類藥物聯用對呼吸的影響暫無定論，有學者推測艾司氯胺酮的用藥劑量可能是決定其效應的重要影響因素[18]，小劑量表現為興奮呼吸的作用，大劑量則表現為抑制呼吸的作用。

本研究結果顯示，艾司氯胺酮與小劑量阿片類藥物聯用未能明顯減少兒童包皮環(huán)切術所需的艾司氯胺酮劑量，但兩藥聯用時術中患兒高血壓的發(fā)生得到了有效控制，也為下一步探索更合理的用藥方案提供參考。值得注意的是，采用本研究聯合用藥方案時需警惕藥物不良反應，尤其是低氧血癥的發(fā)生。雖然，患兒低氧血癥發(fā)生后給予面罩吸氧可快速恢復至正常，但麻醉科醫(yī)師仍應加強氣道管理，降低術中風險。

綜上所述，艾司氯胺酮與小劑量阿片類藥物聯用對患兒術中心率無顯著影響，但能夠明顯降低其術中血壓，術中須警惕低氧血癥的發(fā)生。艾司氯胺酮與小劑量阿片類藥物聯用暫不能明顯降低艾司氯胺酮用于兒童包皮環(huán)切術所需的ED50。