鄒 丹

（武漢職業(yè)技術(shù)學(xué)院 湖北 武漢 430000）

1 引言

N-取代的甘氨酸低聚物（也稱為類肽）代表了一類通用肽，可以模擬生物分子現(xiàn)象研究中使用的高分子材料。肽具有吸引力的至少三個(gè)原因：可以容易地合成；水解蛋白的穩(wěn)定性強(qiáng)；存在于酰胺側(cè)鏈當(dāng)中的不是自然存在的官能團(tuán)。因?yàn)轭愲木哂幸陨先N特性，類肽可以用于生物檢測和生物治療。近期有關(guān)類肽的研究表明，類肽可以作為蛋白質(zhì)相互作用的抑制劑，還可以在轉(zhuǎn)錄因子過程中發(fā)揮作用。大多數(shù)這些研究涉及擬肽[1]的功能和結(jié)構(gòu)。

在相關(guān)應(yīng)用中表明，類肽具有良好的折疊性能，可以有效確保肽活性。類肽主鏈的結(jié)構(gòu)和α肽主鏈的結(jié)構(gòu)剛好相反，類肽并沒有氫鍵供體，也沒有響應(yīng)的手性中心。類肽和叔酰胺異構(gòu)體組合，增加了肽樣鏈的構(gòu)象剛性。實(shí)現(xiàn)更可預(yù)測的類肽折疊的一種策略是在類肽側(cè)鏈上“重新安裝”手性中心或氫鍵供體。前一種方法對于構(gòu)建類肽螺旋2特別有用。也就是說，類肽的芳香族或R-手性脂肪族酰胺側(cè)鏈（包括R-手性）可改善與I型多脯氨酸螺旋連接的螺旋構(gòu)象。每次旋轉(zhuǎn)均可以形成c銳度，具有式酰胺鍵以及三個(gè)殘基。

類肽的旋轉(zhuǎn)已經(jīng)通過實(shí)驗(yàn)得到證明，根據(jù)有關(guān)計(jì)算和特性進(jìn)行表征。通常情況下類肽的螺旋特性可以利用192、202和218nm的診斷CD光譜法進(jìn)行鑒定。根據(jù)對組成不同、長度各異的Nspe型低聚物進(jìn)行分析可以發(fā)現(xiàn)，類肽的旋轉(zhuǎn)具有一定的規(guī)律性。也就是說，沿著螺旋的縱向平面延伸的含有50%R手性側(cè)鏈或“芳族側(cè)鏈”（即具有周期性圖案的三芳族側(cè)鏈）所形成的低聚物的穩(wěn)定性最強(qiáng)。當(dāng)C末端殘基為R-手性且寡聚物的長度超過12個(gè)殘基時(shí)，類肽螺旋的穩(wěn)定更強(qiáng)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些規(guī)則可用于模仿最近開發(fā)的天然R-肽螺旋的各種肽。

2 聚類肽的功能研究

2.1 阿爾茨海默病的診斷

阿爾茨海默?。ˋD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病和癡呆癥。目前不清楚阿爾茨海默病的致病機(jī)理，但是卻知道該疾病與β-淀粉樣蛋白（Ab）存在著一定的聯(lián)系。淀粉樣蛋白前體蛋白通過裂解產(chǎn)生長度不一的肽，這些肽在阿爾茨海默病患者的腦袋里面聚集，最終產(chǎn)生不具有溶解性的斑塊。阿爾茨海默病的診斷基礎(chǔ)就是患者腦袋里的斑塊如何識別和神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失。目前，有關(guān)研究卻得出溶解性比較小的淀粉樣蛋白的低聚物更可能引起阿爾茨海默病。然而，涉及AD病因的低聚物到底是什么物質(zhì)依然難以確定，目前還沒有相關(guān)物質(zhì)的定義和化學(xué)組成。阿爾茨海默病的標(biāo)志之一是大腦材料中含有Ab42的噬菌斑的存在。此外，Ab42似乎易于產(chǎn)生淀粉樣蛋白，雖然它的濃度更低，但是卻是更加的常見。阿爾茨海默病相關(guān)的早老素的突變，會提高Ab42切割產(chǎn)物的產(chǎn)生量。淀粉樣蛋白肽在阿爾茨海默病中的作用由其他的研究發(fā)現(xiàn)：阿爾茨海默病介導(dǎo)的細(xì)胞毒性寡聚物由Ab42 4肽組成。雖然這種低聚物的結(jié)構(gòu)和組成還不了解，但是相關(guān)研究卻表明聚集的蛋白質(zhì)存在很多結(jié)構(gòu)特性。比如，由不同蛋白質(zhì)組成的淀粉樣蛋白原纖維具有相似的β交叉結(jié)構(gòu)，可用于檢測和聚集許多化合物（例如硫黃素T）的結(jié)合。因此，扎克曼及其同事開發(fā)了許多簇肽，它們能夠從血漿中選擇性捕獲Ab42，以早期診斷阿爾茨海默病。Ab寡聚體陷阱的合成是通過將硫醇衍生物ASR1與動態(tài)羧酸球M270通過馬來酰亞胺化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行化學(xué)偶聯(lián)以產(chǎn)生聚集體特異性試劑1（ASR1）的珠子來進(jìn)行的。ASRI序列衍生自具有強(qiáng)聚集能力的游戲?qū)ο箅?。ASR1可以從通常含有過多皺紋游戲體的溶液中去除少量不溶性團(tuán)聚低聚物。由于淀粉樣蛋白聚集體具有相似的反式-β葉結(jié)構(gòu)，因此它們共享一個(gè)構(gòu)象表位，可以通過構(gòu)象特異性抗體與淀粉樣蛋白結(jié)合分子（例如凝集和硫代黃素T）結(jié)合。結(jié)果表明，ASR1比特定于游戲體聚集體的抗原決定簇更可能識別聚集蛋白的常見結(jié)構(gòu)性抗原決定聚合[2]。

2.2 表面活性蛋白C的仿生合成

新生兒的呼吸窘迫綜合征的治療中應(yīng)用外源性肺表面活性劑，能夠較大程度上改善新生兒的存活率。雖然動物表面活性劑具有一定的效果，但是在其使用過程中還是存在著一定問題。因而促進(jìn)了合成表面活性劑配方的深入研究。然而，目前還沒有有效的表面活性劑合成配方能夠發(fā)揮天然表面活性劑的臨床效果。這主要是由于在先前的合成制劑中缺少肺表面活性劑疏水蛋白SP-B和SP-C的類似物，可以發(fā)揮出很重要的作用。所以，最新的研究更傾向于合成表面活性劑的研究和開發(fā)，具體包含疏水蛋白和模仿肺表面活性劑的合成肽。雖然SP-C結(jié)構(gòu)看起來并不復(fù)雜，但是SP-C具有較低的吸水性、結(jié)構(gòu)很不穩(wěn)定，要制造有效的SP-C類似物非常復(fù)雜。受自然界的啟發(fā)，兩種具有研究價(jià)值的仿生合成方法已經(jīng)產(chǎn)生了通過有效設(shè)計(jì)的生物聚合物，可以模仿出SP-C很多的分子特性。方法一利用詳細(xì)的SP-C結(jié)構(gòu)活性關(guān)系以及氨基酸的有關(guān)折疊趨勢來生產(chǎn)SP-C33肽類似物。在SPC33中，所討論的亞穩(wěn)態(tài)多價(jià)螺旋已經(jīng)被結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定的多亮氨酸螺旋取而代之，該結(jié)構(gòu)包含位置適當(dāng)?shù)恼姾梢苑乐箞F(tuán)聚。SP-C33具有穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，消除了結(jié)合天然蛋白質(zhì)的趨勢。方法二具有同樣的設(shè)計(jì)考量，但是為了避免出現(xiàn)SP-C的上述問題，采用了多取代的非天然甘氨酸或“類肽”支架?？梢栽谥麈溕显鎏硖貏e的仿生側(cè)鏈，擬肽模擬獲得SP-C的疏水性及其螺旋二級結(jié)構(gòu)。雖然存在著結(jié)構(gòu)上的差異性，但是SPC33和類SP-C蛋白類似物具有SP-C很多關(guān)鍵的特征。仿生的表面活性劑制劑顯示出更好的穩(wěn)定性，更高的生產(chǎn)率并去除了可能的病原污染物，這不僅改善了呼吸窘迫綜合征的管理，而且改善了其他呼吸系統(tǒng)疾病，還有助于治療疾病的潛力[3]。

3 結(jié)語

本文對高分子化合物聚類肽的結(jié)構(gòu)特性和醫(yī)學(xué)應(yīng)用進(jìn)行了系統(tǒng)的介紹。聚類肽與其他類肽合成物相比具有更好的穩(wěn)定性，可加工性更強(qiáng)，合成效率更高。同時(shí)，聚類肽的主鏈上沒有手性，不存在氫鍵供體，可以用來進(jìn)行新材料的研究。類肽屬于仿生材料，能夠在水里形成特殊的蛋白質(zhì)狀，具有很強(qiáng)的生物活性。聚類肽既具有蛋白質(zhì)的優(yōu)點(diǎn)，又具有聚合物的優(yōu)點(diǎn)，是理想的高功能材料。聚類肽特點(diǎn)明顯，通過亞單體化過程將肽材料與來自非常不同的一組側(cè)鏈官能團(tuán)（衍生自易得試劑）的精確單體序列簇集的效率。