趙譚靜，何翠瑤

0 引言

泌尿系統(tǒng)感染(Urinary tract infection，UTI)即尿路感染，是指尿路受到病原微生物侵襲而導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)。泌尿系統(tǒng)感染在兒童較常見，反復(fù)泌尿系統(tǒng)感染可導(dǎo)致持續(xù)性的腎臟損害和瘢痕化，從而可能引起高血壓和慢性腎衰竭[1]。兒童泌尿系統(tǒng)感染的病原菌通常以單一細菌為主，革蘭陰性桿菌為主要致病菌，近年來革蘭陽性菌尤其腸球菌在泌尿系統(tǒng)感染比例有上升趨勢[2-3]。兒童泌尿系統(tǒng)感染的治療仍以使用抗菌藥物為主，兒童使用的抗菌藥物本身有限，當混合耐藥菌感染的情況下可選擇的抗菌藥物更加局限，抗感染治療尤為困難。本文通過臨床藥師會診1例由多重耐藥菌引起的反復(fù)持續(xù)的混合泌尿系統(tǒng)感染病例，參與其抗感染治療過程，分析患者病情并提出治療方案，為多重耐藥菌引起兒童混合性復(fù)雜性泌尿系統(tǒng)感染的治療及合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，女，7歲，身高135 cm，體重23 kg。因“排尿疼痛1年，間斷性加重1個月”于2018年8月18日入院。1年前患者無明顯誘因出現(xiàn)排尿疼痛，以針刺樣為主，主要為會陰部，伴有少尿，具體尿量不詳，尿頻不明顯，每天2～3次，偶有排尿急促，無尿失禁，偶有間斷發(fā)熱。1年內(nèi)未予重視，間斷予以中藥及西藥(具體成分不詳)治療后，患者癥狀有反復(fù)。1個月前患者無明顯誘因病情加重，主要表現(xiàn)為間斷出現(xiàn)排尿疼痛程度加劇。1周前當?shù)蒯t(yī)院治療(具體治療過程及相關(guān)檢查結(jié)果不詳)后病情仍有反復(fù)?；颊邿o尿路結(jié)石，無結(jié)核患者接觸史，無腎炎、腎病史。否認食物、藥物及其他過敏史。入院查體：體溫36.6℃，發(fā)育正常，神清，全身無水腫，膀胱無叩擊痛。未見尿道口發(fā)紅、無膿性分泌物。血常規(guī)：白細胞(WBC)7.25×109/L、中性粒細胞百分比(NE%)54.7%；C反應(yīng)蛋白(CRP)<8 mg/L；降鈣素原(PCT) 0.05 mg/L；尿常規(guī)示：白細胞++，紅細胞58個/μl，白細胞432個/μl，非鱗狀上皮細胞8個/μl；泌尿系統(tǒng)超聲：1.雙腎形態(tài)結(jié)構(gòu)及血供未見明顯異常；2.雙側(cè)輸尿管未見明顯擴張顯示。入院診斷：慢性復(fù)發(fā)性泌尿系感染。

2 治療及會診經(jīng)過

入院初予哌拉西林鈉/他唑巴坦(8∶1)1.25 g ivgtt bid抗感染、碳酸氫鈉堿化尿液等對癥治療，治療期間患者完善排泄性尿路造影、泌尿系彩超、CTA+CTU檢查，均無異常，排除泌尿系統(tǒng)畸形。

2.1 臨床藥師首次會診情況 8月19日至25日，患者仍訴排尿時疼痛，主要相關(guān)檢查見表1。8月25日第1次請臨床藥師會診，臨床藥師分析：2次尿涂片均找到大量革蘭陽性球菌；2次尿培養(yǎng)均為多重耐藥屎腸球菌，且菌落計數(shù)1×105CFU/ml；8月25日尿常規(guī)檢查提示白細胞及膿性細胞團較前明顯升高。因此，臨床藥師認為目前多重耐藥屎腸球菌為主要明確致病菌，建議停用哌拉西林鈉/他唑巴坦，根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整為糖肽類抗菌藥物替考拉寧針對性抗感染治療，并告知注意該藥用法首劑10 mg/kg，q12h，靜滴3次，之后予以6～10 mg/kg,qd，靜滴維持劑量。臨床醫(yī)生采納臨床藥師意見，停用哌拉西林鈉/他唑巴坦，換用替考拉寧。

2.2 臨床藥師第2次會診情況 8月27日給予患者替考拉寧130 mg qd，靜滴使用2 d后,復(fù)查尿培養(yǎng)仍為屎腸球菌，菌落計數(shù)為5×104CFU/ml，藥敏結(jié)果同前，第2次請臨床藥師會診，詢問是否需要換用萬古霉素。臨床藥師發(fā)現(xiàn)該患者替考拉寧未使用負荷劑量，復(fù)查尿培養(yǎng)出的屎腸球菌菌落計數(shù)較前有減少，考慮療程不足，建議繼續(xù)使用替考拉寧，臨床醫(yī)生采納建議。

表1 患兒住院期間(8月19日至8月25日)主要的檢驗結(jié)果

2.3 臨床藥師第3次會診情況 9月1日(入院第14天)患者仍有尿道疼痛，伴下腹部正中輕壓痛，9月1日至9月13日主要相關(guān)檢查見表2。9月6日，患者停用替考拉寧，換用頭孢哌酮/舒巴坦 0.75 g q8h ivgtt，聯(lián)合阿米卡星0.16 g q12h ivgtt。該患者采用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物聯(lián)合氨基糖苷類治療1周后，根據(jù)相關(guān)檢查結(jié)果考慮治療失敗。9月13日，第3次請臨床藥師會診，希望根據(jù)藥敏結(jié)果進行抗感染治療方案的調(diào)整。臨床藥師建議停用頭孢哌酮/舒巴坦，換用美羅培南，日劑量為2.5 g，采用持續(xù)輸注方式，阿米卡星調(diào)整為0.35 g qd ivgtt，加用呋喃妥因 25 mg q6h po，臨床醫(yī)生采納建議。9月16日(入院第29天)，患者無尿頻、尿急及尿痛等癥狀；9月16、19日2次尿常規(guī)正常；9月17日、19日2次復(fù)查尿涂片及尿培養(yǎng)陰性?；颊哂?月21日好轉(zhuǎn)出院。

表2 患兒住院期間(9月1日至9月13日)主要的檢驗結(jié)果

3 討論

3.1 初始抗感染治療方案分析 該患者泌尿系統(tǒng)感染診斷明確，對于兒童一旦診斷泌尿系統(tǒng)感染，盡早使用抗菌藥物消除感染，可以減少腎臟瘢痕形成，在尿培養(yǎng)及藥敏結(jié)果出來前，可予經(jīng)驗性抗感染治療[4-6]。泌尿系統(tǒng)感染的病原菌大多來自于腸道及陰道正常菌群，臨床以革蘭陰性桿菌為主，其中大腸埃希氏菌最常見，該患者有反復(fù)的泌尿系統(tǒng)感染，既往外院不規(guī)范抗感染治療，需要考慮產(chǎn)ESBL酶的革蘭陰性桿菌。針對泌尿系統(tǒng)感染的抗菌藥物選用還應(yīng)結(jié)合患者感染部位，如果考慮上尿路感染，應(yīng)選擇血濃度高的抗菌藥物，而下尿路感染(如膀胱炎)應(yīng)選擇尿濃度高的抗菌藥物。該患者有發(fā)熱，伴尿痛、尿急的尿路刺激征，完善泌尿系統(tǒng)超聲等影像學(xué)檢查，結(jié)果提示泌尿系統(tǒng)無異常，因此，考慮下尿路感染為主。哌拉西林鈉/他唑巴坦的抗菌譜能有效覆蓋大多數(shù)革蘭陰性桿菌，對產(chǎn)ESBL酶的耐藥菌治療也有效，且該藥主要經(jīng)尿道排泄，尿中濃度高，因此，藥物選擇合理。哌拉西林鈉/他唑巴坦(8∶1)用于兒童的推薦用法用量為112.5 mg/(kg·次) q8h，患者體重23 kg，哌拉西林鈉/他唑巴坦1.25 g bid的給藥方案存在劑量不足及給藥頻次的問題?；颊哌呃髁肘c/他唑巴坦的單次給藥劑量遠低于推薦用量，此外，該藥為時間依賴性抗菌藥物，而目前患者無腎功能不全，從抗菌藥物PK/PD角度考慮，1 d多次給藥方式能發(fā)揮更好的殺菌效果?；颊哂柽呃髁肘c/他唑巴坦治療4 d后，8月22日尿培養(yǎng)提示為僅對呋喃妥因中介的多重耐藥大腸埃希菌，菌落計數(shù)1×104CFU/ml。根據(jù)尿液標本收集方法與菌落計數(shù)判斷標準，當女性清潔中段尿培養(yǎng)菌落計數(shù)為5～10×104CFU/ml為可疑致病菌，可重復(fù)尿檢?；純喝朐撼跏寄蚺囵B(yǎng)出的大腸埃希菌的菌落計數(shù)不高，按照菌落計數(shù)判斷標準目前不能明確是否為致病菌，但考慮大腸埃希菌為泌尿系統(tǒng)感染最常見的致病菌，尿培養(yǎng)出該菌需考慮存在合并該菌感染的可能。此外，結(jié)合藥敏結(jié)果提示該菌為多重/泛耐藥大腸埃希菌，需要考慮該耐藥菌的產(chǎn)生可能與外院不規(guī)范用藥甚至抗菌藥物的濫用，以及本次初始抗菌藥物治療劑量不足，不能迅速殺滅細菌，誘導(dǎo)耐藥菌產(chǎn)生有關(guān)?；純汉笃诙啻文蚺囵B(yǎng)出大腸埃希菌，且菌落計數(shù)較前明顯升高，臨床藥師第1次會診意見中只使用替考拉寧，未覆蓋該菌的治療方案存在欠合理之處。

3.2 多重耐藥屎腸球菌的用藥分析 近年研究表明，腸球菌尤其屎腸球菌成為兒童感染的重要致病菌[7]，本例患者根據(jù)尿培養(yǎng)及菌落計數(shù)的結(jié)果考慮多重耐藥屎腸球菌，明確為致病菌。多重耐藥屎腸球菌根據(jù)藥敏結(jié)果可以首選糖肽類抗菌藥物替考拉寧或萬古霉素，兩者均主要經(jīng)過腎臟排泄，在尿中濃度較高。目前大量臨床研究證實，兩者在治療革蘭陽性菌感染的臨床療效相似，萬古霉素臨床不良反應(yīng)包括腎毒性、耳毒性以及紅人綜合征[8]，而替考拉寧的總藥物不良反應(yīng)發(fā)生率和腎毒性發(fā)生率均低于萬古霉素，安全性更好[9-10]?？紤]該患者為兒童，且本身存在泌尿系統(tǒng)感染所致腎臟損害的風(fēng)險，臨床藥師從藥物安全性角度考慮，在第一次會診意見中推薦選擇了替考拉寧。替考拉寧具有特殊的非線性藥代動力學(xué)特征，在兒童消除半衰期可達58 h，因此，在實際臨床應(yīng)用中需給予負荷劑量，以盡快達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，提高臨床療效，臨床藥師在會診中也強調(diào)該藥具體用法用量。但臨床醫(yī)生忽視負荷劑量的使用，該患者替考拉寧的用法直接給予130 mg qd的維持劑量，在替考拉寧使用3 d后復(fù)查尿培養(yǎng),仍提示屎腸球菌，菌落計數(shù)較前稍有所下降，可能與初始未給予負荷劑量，不能盡快達到有效治療濃度從而不能迅速殺滅病原菌有關(guān)，這也使得抗菌藥物使用療程更長。因此，在使用替考拉寧時，一定要根據(jù)抗菌藥物特點，注意負荷劑量的使用。

3.3 泛耐藥大腸埃希菌的用藥分析 患者在整個住院期間共有5次尿培養(yǎng)結(jié)果提示為大腸埃希菌，因入院第一天行尿培養(yǎng)出的大腸埃希菌的菌落計數(shù)不高(1×104CFU/ml)，初始并沒有根據(jù)尿培養(yǎng)及藥敏結(jié)果予以針對性治療。在患者入院第14天，替考拉寧連續(xù)使用1周后臨床癥狀沒有改善，復(fù)查尿常規(guī)提示白細胞及膿細胞團較前明顯升高，連續(xù)2 d復(fù)查尿細菌涂片找到革蘭陰性桿菌，且2次尿培養(yǎng)的結(jié)果均提示為大腸埃希菌，菌落計數(shù)均>105CFU/ml，這種情況下大腸埃希菌為致病菌是明確的。通常泌尿系統(tǒng)感染抗菌藥物使用療程為1～2周，該患者替考拉寧治療10 d后復(fù)查尿培養(yǎng),未再培養(yǎng)出屎腸球菌，結(jié)合患者臨床情況,考慮替考拉寧已使用至足療程而停用替考拉寧，9月6日臨床醫(yī)生調(diào)整為針對大腸埃希菌的抗感染治療方案是合理的。從5份大腸埃希菌的藥敏結(jié)果來看，考慮為泛耐藥革蘭陰性桿菌(XDR-GNB)或耐碳青霉烯類大腸桿菌(CRE)感染。

近年來世界范圍內(nèi)CRE引起兒童感染也呈上升趨勢，可供CRE治療的抗菌藥物很少，治療相當困難，因而CRE感染被認為是難治性感染之一，是導(dǎo)致高死亡率的感染原因[11]。臨床藥師查閱大量文獻，目前治療CRE的抗菌藥物主要包括替加環(huán)素、多黏菌素、磷霉素及氨基糖苷類[12]，通常情況下需要聯(lián)合治療，對于單純泌尿系統(tǒng)感染可以采用敏感單藥治療。但該患者大腸埃希菌未作多黏菌素、磷霉素及替加環(huán)素的藥敏試驗，且這3個藥物在兒童臨床研究少，在兒童使用的有效性和安全性數(shù)據(jù)尚不充分，使得在兒童使用也存在一定局限性。臨床藥師認為，目前指南對CRE推薦選擇以多黏菌素、磷霉素及替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案[12-14]，尚未推薦頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合阿米卡星治療CRE，這2種抗菌藥物均對腎功能有影響，且2種藥大劑量聯(lián)合使用加大腎毒性風(fēng)險。進一步查閱文獻發(fā)現(xiàn)，有研究認為，CRE對碳青霉烯類MIC≤8 mg/L，可以選擇碳青霉烯類加大劑量并延長輸注時間的給藥方案聯(lián)合其他抗菌藥物治療CRE[15]。

臨床藥師結(jié)合該患者碳青霉烯類的MIC為8 mg/L及對腎功能影響，推薦首選以美羅培南為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，建議美羅培南的治療方案為持續(xù)輸注。同時，臨床藥師考慮氨基糖苷類也是指南中推薦的治療CRE的聯(lián)合藥物，建議繼續(xù)使用。國外推薦阿米卡星在兒童的用量為15 mg/(kg·d)，分1～2次使用，氨基糖苷類抗菌藥物屬于濃度依賴性抗菌藥物，在總劑量不變的情況下，單次給藥可以發(fā)揮更好的殺菌效果，為確保發(fā)揮對難治性耐藥菌的殺菌作用，可以優(yōu)化阿米卡星1次/d給藥。此外，該患者5份尿培養(yǎng)出大腸埃希菌的藥敏結(jié)果，其中有1份藥敏提示對呋喃妥因中介，2份藥敏提示對呋喃妥因敏感，另外2份藥敏結(jié)果提示對呋喃妥因耐藥，幾個階段大腸埃希菌藥敏結(jié)果存在一些差異，可能在治療過程中誘發(fā)耐藥，也不排除為不同亞型的菌株。臨床藥師考慮大腸埃希氏菌中的藥敏試驗對呋喃妥因仍有敏感，且呋喃妥因常用于預(yù)防和治療敏感菌所致下泌尿道感染，為了進一步加強對耐藥菌的治療效果，建議加用呋喃妥因。臨床醫(yī)生采納患者建議，三聯(lián)抗感染治療8 d好轉(zhuǎn)出院。

臨床藥師強調(diào)在整個治療方案過程中，阿米卡星1次/d給藥方案，需要關(guān)注氨基糖苷類的耳毒性及腎毒性，定期檢測腎功能及聽力情況。呋喃妥因使用過程中注意該藥引起惡心等胃腸道不良反應(yīng)常見，可以與食物同服，以減少胃腸道刺激，該藥可誘導(dǎo)的嚴重不良反應(yīng)如肺部反應(yīng)和外周神經(jīng)病變，盡管發(fā)生率低，仍需注意觀察，及時停用。該患者在整個過程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

4 小結(jié)

兒童泌尿系統(tǒng)感染通常為相對簡單的感染性疾病，使用抗菌藥物是最主要的治療手段，不合理使用抗菌藥物，不僅使得泌尿系統(tǒng)常見的致病菌發(fā)生了改變，如腸球菌目前已成為泌尿系統(tǒng)感染重要的病原菌，單一細菌感染變成了混合細菌感染，更重要的是使得細菌耐藥性越來越嚴重，選擇的抗菌藥物也越來越有限。隨著抗菌藥物在臨床合理使用需求增加，臨床藥師也越來越多參與到由于耐藥菌或混合細菌感染引起的復(fù)雜性感染的治療中[16]。本文中患者泌尿系統(tǒng)感染由多重耐藥屎腸球菌及耐碳青霉烯類大腸埃希菌所致，治療上相對困難，臨床藥師參與3次會診，抗感染治療方案進行了多次調(diào)整，并指出抗菌藥物使用過程中存在一些問題，如用法用量不恰當，沒有根據(jù)抗菌藥物的作用特點使用，以及兒童抗菌藥物治療方案的選擇，這對患兒泌尿系統(tǒng)感染的最終控制發(fā)揮了重要作用。當然，臨床藥師對初始培養(yǎng)出大腸埃希菌是否存在感染的考慮欠妥，因此，初始的治療方案存在欠合理之處。對于混合耐藥菌引起復(fù)雜泌尿系統(tǒng)感染，除了遵循相關(guān)治療指南正確合理選用抗菌藥物外，還需根據(jù)患者具體臨床情況，參考藥敏結(jié)果的解讀，同時結(jié)合抗菌藥物PK/PD特點采用個體化給藥方案，才能有效清除致病菌，控制患者感染，提高治療有效率。