泊沙康唑預(yù)防侵襲性真菌感染療效及安全性的Meta分析

計(jì)建軍，張 慧，查 麗，費(fèi)愛麗，王小琴，蔡繼明，徐少毅，王長江*

0 引言

侵襲性真菌感染(Invasive fungal infection，IFI)仍然是導(dǎo)致血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者和接受造血干細(xì)胞移植(Hematopoietic stem-cell transplantation，HSCT)患者死亡的主要原因之一[1-3]?；熀竺庖吖δ艿拖录伴L期中性粒細(xì)胞減少是發(fā)生IFI的高危因素，感染的病原菌主要是曲霉菌屬和念珠菌屬[4-5]。而預(yù)防性使用抗真菌藥已經(jīng)被證實(shí)能夠降低IFI的發(fā)生率[6-7]。目前，臨床上普遍使用的主要有氟康唑(Fluconazole，F(xiàn)LU)、伊曲康唑(Itraconazole，ITR)和除了三唑類外的其他抗真菌藥。泊沙康唑(Posaconazole，POS)作為新一代三唑類抗真菌藥物，抗真菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大，除了對曲霉菌和念珠菌有效外，對接合菌和毛霉菌也有作用[8-9]。為了解泊沙康唑是否在預(yù)防IFI方面更具有優(yōu)勢，本文采用Meta分析對國內(nèi)外關(guān)于泊沙康唑與其他抗真菌藥預(yù)防IFI療效和安全性的對比研究進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，為臨床安全合理地預(yù)防使用抗真菌藥物提供參考。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、Clinicaltrials.gov、中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞為“posaconazole”、“noxafil”、“prophylaxis”、“prevention”、“fungal infection”；中文檢索詞為“泊沙康唑”、“預(yù)防”、“真菌感染”，自由詞和主題詞相結(jié)合檢索，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索確定。檢索數(shù)據(jù)庫的起止時(shí)間均為建庫至2019年9月20日。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①目標(biāo)人群：需要預(yù)防使用抗真菌藥物的患者，年齡不限；②干預(yù)：試驗(yàn)組為泊沙康唑，對照組為其他抗真菌藥物；③結(jié)局指標(biāo)：有預(yù)防真菌感染有效性、全因死亡率、真菌感染相關(guān)死亡率和不良反應(yīng)等結(jié)果；④研究設(shè)計(jì)類型：臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)或病例對照研究或隊(duì)列研究；⑤研究語言為中文或英文，且能得到全文的文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①病例報(bào)道；②綜述類文獻(xiàn)；③非人體研究；④非預(yù)防給藥研究；⑤研究設(shè)計(jì)不含對照組或?qū)φ战M不符合要求；⑥重復(fù)發(fā)表。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 由2名研究者按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立查找和篩選文獻(xiàn)，通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文后確定，如有分歧則雙方進(jìn)行討論并征求第三方意見。提取數(shù)據(jù)包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究類型、研究對象(性別、年齡、基礎(chǔ)疾病)、干預(yù)措施、研究時(shí)長、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等。

1.4 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià) 采用RevMan 5.2軟件中的The Cochrane Collaboration′s tool對納入的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，評價(jià)內(nèi)容包括以下方面：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③實(shí)施者和參與者雙盲；④結(jié)局評估中的盲法；⑤不全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；⑥發(fā)表偏倚；⑦其他偏倚。每一方面又分為低風(fēng)險(xiǎn)(Low risk)、高風(fēng)險(xiǎn)(High risk)和未知風(fēng)險(xiǎn)(Unclear risk) 3個(gè)等級，由2名評價(jià)者各自獨(dú)立地對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，如遇分歧則與第三方討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.2軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料合并后的效應(yīng)量采用相對危險(xiǎn)度(Relative risk，RR)和95%可信區(qū)間(Confidence interval，CI) 表示。計(jì)量資料中年齡采用中位年齡(年齡跨度)表示。所納入的研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)和計(jì)算I2值分析。若無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.10，I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型分析，反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。對于無法進(jìn)行Meta分析的文獻(xiàn)采用描述性分析。采用倒漏斗圖描述可能存在的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略，檢索相應(yīng)中英文數(shù)據(jù)庫后，共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)556篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余335篇，剔除非人體研究和綜述類文獻(xiàn)后剩余126篇，閱讀題目和摘要后剩余18篇文獻(xiàn)，閱讀全文后有5篇文獻(xiàn)無對照組或?qū)φ战M不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被排除，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的13篇文獻(xiàn)。

2.2 納入研究一般情況 納入研究的發(fā)表時(shí)間跨度為2007年至2019年，研究人群年齡0.75～83歲。13篇文獻(xiàn)累計(jì)樣本量2 456例，POS組1 187例，對照組1 269例，基本情況見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價(jià) 納入的研究中，有1篇[12]描述了采用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)序列，并由藥房控制，以確保分配隱藏，其他研究對具體隨機(jī)方法或分配隱藏方法未描述，無法判斷風(fēng)險(xiǎn)高低。納入研究的總體質(zhì)量中等，具體偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖1。

2.4 預(yù)防療效評價(jià) 納入的13項(xiàng)研究[10-22]均報(bào)道了POS與對照組預(yù)防IFI的療效比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，總體研究間無顯著異質(zhì)性(P=0.79，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型分析，合并后的效應(yīng)量RR=0.38 (95%CI：0.27～0.53)。Meta分析結(jié)果顯示，POS總體預(yù)防療效優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)。亞組分析結(jié)果顯示，POS預(yù)防療效優(yōu)于FLU(RR=0.41，95%CI：0.27～0.62，P<0.000 1)和ITR(RR=0.21，95%CI：0.09～0.54，P=0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。POS與VOR (RR=0.34，95%CI：0.05～2.11，P=0.24)、ABLC (RR=0.30，95%CI：0.01～7.02，P=0.46)或MIC (RR=0.44，95%CI：0.19～1.02，P=0.06)相比，預(yù)防療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2。

表1 納入研究的基本情況

2.5 生存情況 有9項(xiàng)研究[10,11,13-14,18-22]報(bào)道了POS與對照組患者的生存情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無顯著異質(zhì)性(P=0.51，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，POS全因死亡率低于對照組(RR=0.80，95%CI：0.66～0.97，P=0.02)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。9項(xiàng)研究[10-11,14-15,18-22]報(bào)道了POS與對照組的已證實(shí)或很可能是IFI引起的死亡率。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間無顯著異質(zhì)性(P=0.66，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，POS組已證實(shí)或很可能是IFI引起的死亡率也低于對照組(RR=0.35，95%CI：0.18～0.67，P=0.002)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。

圖1 納入文獻(xiàn)的(A)偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)和(B)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.6 安全性評價(jià) 有10項(xiàng)研究[10-15,17-18,21-22]報(bào)道了POS與對照組不良反應(yīng)的發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示,總體研究間無顯著異質(zhì)性(P=0.09,I2=36%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示,POS總體不良反應(yīng)發(fā)生率比對照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.90，95%CI：0.81～0.99，P=0.04)。亞組分析結(jié)果顯示，POS不良反應(yīng)發(fā)生率低于VOR (RR=0.36，95%CI：0.20～0.67，P=0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。POS與FLU (RR=0.95，95%CI：0.84～1.07，P=0.41)、ITR (RR=0.90，95%CI：0.70～1.16，P=0.41)、ABLC (RR=0.85，95%CI：0.68～1.08，P=0.19)或MIC (RR=3.89，95%CI：0.48～31.79，P=0.21)相比，不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖5。

2.7 發(fā)表偏倚 基于預(yù)防有效率這一指標(biāo)繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，圖形基本對稱，說明存在發(fā)表偏倚的可能性較小，見圖6。

3 討論

血液腫瘤患者由于接受化療導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少，發(fā)生IFI的風(fēng)險(xiǎn)增加。有報(bào)道，AML和MDS中性粒細(xì)胞減少癥患者的IFI發(fā)生率高達(dá)14.5%[23]。IFI的病原菌不僅有酵母菌，還有曲霉菌及不常見的毛霉菌屬?；谝陨巷L(fēng)險(xiǎn)，指南推薦進(jìn)行預(yù)防性抗真菌治療。泊沙康唑作為新一代三唑類抗真菌藥，隨著臨床研究的不斷擴(kuò)展和深入，其預(yù)防使用地位及在指南中的推薦等級也在不斷提升。第4屆歐洲白血病感染會議(Fourth European Conference on Infections in Leukemia，ECIL-4)2014年發(fā)布的兒科腫瘤或同種異體干細(xì)胞移植患者侵襲性真菌病的診斷、預(yù)防和治療指南指出，allo-HSCT兒科患者未發(fā)生GVHD時(shí)，氟康唑推薦等級最高，其次為伊曲康唑和伏立康唑，泊沙康唑沒有推薦等級，但在發(fā)生GVHD，并用免疫抑制劑治療的情況下，預(yù)防建議覆蓋霉菌和酵母菌，泊沙康唑和伏立康唑推薦等級較高，其次為伊曲康唑，而兩性霉素B脂質(zhì)體和米卡芬凈無推薦等級[24]。而2018年ECIL發(fā)布的成人血液病患者初級抗真菌預(yù)防指南[25]推薦接受誘導(dǎo)化療的成人AML和MDS患者一級抗真菌藥物預(yù)防首選泊沙康唑。本研究結(jié)果也顯示，POS總體預(yù)防療效要優(yōu)于其他抗真菌藥。亞組分析顯示，POS預(yù)防效果優(yōu)于FLU和ITR，這與Cornely等[10]的研究結(jié)果一致。但POS與VOR、ABLC和MIC的預(yù)防效果相當(dāng)，由于目前相關(guān)研究較少，且納入的研究病例數(shù)較少，尚需要大規(guī)模的臨床RCT來證實(shí)。

圖2 POS與對照組預(yù)防IFI的療效比較的森林圖

圖3 POS與對照組全因死亡率比較的森林圖

圖4 POS與對照組IFI相關(guān)死亡率比較的森林圖

圖5 POS與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

POS常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、肝毒性、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速和QT間期延長等[10-11,26]。本研究結(jié)果顯示，POS不良反應(yīng)發(fā)生率與FLU、ITR、ABLC或MIC相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，VOR不良反應(yīng)發(fā)生率高于POS，與Hachem等[18]研究結(jié)果不一致。然而，Tang等[21]研究發(fā)現(xiàn)，VOR引起肝功能不全和視覺異常的發(fā)生率較高。魏棟等[26]的研究亦證實(shí)了這一點(diǎn)，可能的原因是VOR主要經(jīng)肝代謝，對于肝腎功能不全患者，VOR的血藥濃度可能偏高，導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)或不良事件增多。

綜上所述，POS預(yù)防血液系統(tǒng)惡性腫瘤、HSCT患者IFI的療效優(yōu)于其他抗真菌藥，同時(shí)能降低患者的全因死亡率和IFI相關(guān)死亡率，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

圖6 POS與對照組預(yù)防療效比較的倒漏斗圖