張大偉，王海寶，方 杰，李之豪，徐麗艷，余長亮，王萬勤，伏樹奇，李曉舒

甲狀腺微小結(jié)節(jié)(直徑≤1.0 cm)在臨床上基本無明顯癥狀，容易造成漏診或誤診。如何鑒別甲狀腺微小結(jié)節(jié)，特別是對甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary microcarcinoma of thyroid,PTMC)的早診早治，對改善患者的預(yù)后有重要臨床價(jià)值。目前影像學(xué)檢查在診斷甲狀腺微小結(jié)節(jié)時(shí)，主要通過觀察結(jié)節(jié)形態(tài)學(xué)如：形態(tài)、大小、鈣化、邊緣及有無頸部和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)腫大等基本特征進(jìn)行主觀判斷結(jié)節(jié)的良惡性。影像組學(xué)是通過計(jì)算機(jī)數(shù)學(xué)檢測方法從圖像中提取圖像數(shù)字化紋理特征參數(shù)，并進(jìn)行定性分析診斷。既往研究報(bào)道，CT平掃的影像組學(xué)應(yīng)用于良惡性甲狀腺大結(jié)節(jié)(直徑>1.0 cm)具有良好的鑒別意義。目前，對于甲狀腺微小結(jié)節(jié)(直徑≤1.0 cm)的良惡性鑒別診斷CT影像組學(xué)的研究報(bào)道較少。該研究探討CT平掃結(jié)合增強(qiáng)的影像組學(xué)在甲狀腺微小結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷中的價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性收集2016年1月—2019年10月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院及安慶市第一人民醫(yī)院術(shù)前行甲狀腺CT平掃及增強(qiáng)檢查甲狀腺結(jié)節(jié)患者203例，所有病例均經(jīng)手術(shù)或穿刺病理學(xué)證實(shí)，其中甲狀腺微小乳頭狀癌(PTMC)148例 ，男37例，女111例，年齡20～70(44.5±10.5)歲; 微小結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(micro nodular goiter, MNG)55例，男11例，女44例，年齡20～77(53.9±11.0) 歲。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 甲狀腺微小結(jié)節(jié)(直徑≤1.0 cm)；② 同時(shí)有高質(zhì)量清晰 CT圖像、病理結(jié)果；③ 完整的原始圖像數(shù)據(jù)(DICOM)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 甲狀腺直徑>1.0 cm結(jié)節(jié)；② 亞急性甲狀腺炎；③ 偽影較多、質(zhì)量較差的圖像。

1.2 主要儀器與試劑

GE Discovery CT 750 HD 64排CT購自美國通用電氣醫(yī)療系統(tǒng)有限公司；西門子SOMATOM Definition AS+64排CT掃描儀器購自德國西門子醫(yī)療系統(tǒng)有限公司；碘海醇(濃度按碘計(jì)50 ml：17.5 g)購自江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司。

1.3 邏輯回歸等機(jī)器學(xué)習(xí)模型的建立

Logistic是一個(gè)分類算法并非回歸算法。通常是利用已知的自變量來預(yù)測一個(gè)離散型因變量的值，它的輸出值在0到1之間。隨機(jī)森林是基于機(jī)器學(xué)習(xí)中常見的決策樹概念，該方法對一組決策樹進(jìn)行訓(xùn)練，引入了兩個(gè)層次的隨機(jī)化。所有的決策樹都被訓(xùn)練來預(yù)測所有的單個(gè)樹，并選擇最高頻率類別作為最終結(jié)果。支持向量機(jī)(SVM)：是一種常用的機(jī)器判讀方法。在機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域，它是一種有監(jiān)督的學(xué)習(xí)模型，通常用于模式識(shí)別、分類和回歸分析。KNN(k-Nearest Neighbor)算法，可根據(jù)最近的一個(gè)或多個(gè)樣本的類別來確定待分類樣本的類別。決策樹(Tree)是基于樹的模型中最基礎(chǔ)的概念，它可用于解決分類或回歸問題,該模型可用于擬合人們的決策行為，因變量既可以是分類變量，也可以是連續(xù)變量，該研究應(yīng)用分類樹進(jìn)行預(yù)測。貝葉斯模型(Bayes)是運(yùn)用貝葉斯統(tǒng)計(jì)進(jìn)行的一種預(yù)測，該研究運(yùn)用樸素貝葉斯統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行預(yù)測。該研究對CT平掃及增強(qiáng)影像組學(xué)數(shù)據(jù)特征降維后，隨機(jī)分組(訓(xùn)練組和測試組)并構(gòu)建6種不同深度學(xué)習(xí)模型，包括Forest模型、 SVM模型、KNN模型、Tree模型、 Bayes模型及 Logistic模型，進(jìn)一步運(yùn)用模型對兩組特征數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和預(yù)測，以評估鑒別甲狀腺微小癌(PTMC)和微小結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(MNG)的各影像組學(xué)模型效能，并獲得準(zhǔn)確度、特異性、敏感度及AUC(曲線下面積ROC)。

1.4 影像組學(xué)特征提取、降維及建模、降維及組成模型分析

將選定患者CT平掃及增強(qiáng)DICOM 圖像數(shù)據(jù)通過影像組學(xué)智能分析軟件(AK軟件)重建(1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm)并標(biāo)準(zhǔn)化處理，然后運(yùn)用圖像處理軟件(ITK-SNAP)，由2名像診斷醫(yī)師對圖像進(jìn)行共同處理，其中1名5年以上工作經(jīng)驗(yàn)診斷醫(yī)師對甲狀腺微小結(jié)節(jié)進(jìn)行診斷，并對感興趣區(qū)( region of interest，ROI)進(jìn)行手動(dòng)勾畫，運(yùn)用三維模式勾畫病灶作為興趣區(qū)(ROI)，另1名更高年資診斷醫(yī)師復(fù)核完善。在勾畫ROI前認(rèn)真閱片、觀察圖像質(zhì)量、剔除偽影圖像，平掃圖像獲得217個(gè)ROI，增強(qiáng)圖像獲得96個(gè)ROI，通過AK軟件共提取402個(gè)影像組學(xué)特征，包括一階特征和二階特征6類參數(shù)：直方圖參數(shù)、形態(tài)學(xué)矩陣、Haralick、灰度共生矩陣、灰度區(qū)域大小矩陣、游程矩陣參數(shù)，導(dǎo)入IPMS軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，通過2次特征性降維，首先通過Univariate-Logistic方法分別降到207個(gè)、157個(gè)特征參數(shù)，通過Lasso L1 Regularized Logistic Regression方法再次特征降維，分別剩余20、19個(gè)特征參數(shù)。隨機(jī)分組為訓(xùn)練組：選擇70%病例，測試組：剩余30%病例。并用這些影像組學(xué)特征組構(gòu)建6種鑒別甲狀腺微小癌(PTMC)和微小結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(MNG)的影像組學(xué)模型，分別為Forest模型、SVM模型、KNN模型、Tree模型、Bayes模型及Logistic模型并進(jìn)行分類，進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析獲得準(zhǔn)確度、特異性、敏感度及AUC。

2 結(jié)果

2.1 PTMC和MNG患者臨床基本信息

兩組患者年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

t

=5.559,

P

=0.000)，PTMC患者相對MNG患者明顯年輕；兩組性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 PTMC和MNG患者臨床基本信息

2.2 PTMC和MNG患者CT平掃及增強(qiáng)診斷結(jié)果

PTMC通常形態(tài)欠規(guī)則，邊緣中斷呈“咬餅征”，平掃呈低密度，增強(qiáng)呈不均勻強(qiáng)化(圖1A、B)；MNG病灶一般形態(tài)規(guī)則，邊緣光整，平掃多呈等密度，增強(qiáng)呈環(huán)形強(qiáng)化，也可不均勻強(qiáng)化(圖1C、D)。CT檢查正確診斷惡性結(jié)節(jié)112例，良性結(jié)節(jié) 30例，假惡性結(jié)節(jié)25例，假良性結(jié)節(jié)36例，診斷的準(zhǔn)確度65.0%，特異性54.5%，敏感度81.8%。

圖1 甲狀腺結(jié)節(jié)A：甲狀腺左葉PTMC CT平掃；B：增強(qiáng)圖像(箭頭所示)；C：甲狀腺左葉MNG CT平掃；D：增強(qiáng)圖像(箭頭所示)

2.3 CT平掃影像組學(xué)分析結(jié)果

構(gòu)建不同深度學(xué)習(xí)模型，進(jìn)一步對CT平掃影像組學(xué)數(shù)據(jù)特征進(jìn)行分類及統(tǒng)計(jì)分析評估，獲取不同組的準(zhǔn)確度、特異性、敏感度及AUC(具體見方法部分)。Forest模型鑒別診斷效能最佳，見表2及圖2A。

表2 CT平掃影像組學(xué)不同模型鑒別診斷結(jié)果

2.4 CT增強(qiáng)影像組學(xué)分析結(jié)果

構(gòu)建不同深度學(xué)習(xí)模型，進(jìn)一步對CT增強(qiáng)影像組學(xué)數(shù)據(jù)特征進(jìn)行分類及統(tǒng)計(jì)分析評估，獲取不同組的準(zhǔn)確度、特異性、敏感度及AUC(具體見方法部分)。Forest模型鑒別診斷效能最佳。見表3及圖2B。

圖2 測試組Forest模型ROC曲線A：CT平掃 ；B：CT增強(qiáng)掃描

表3 CT增強(qiáng)影像組學(xué)不同模型鑒別診斷結(jié)果

3 討論

甲狀腺癌發(fā)病率從1975—2009年增加了3倍，其中甲狀腺微小乳頭狀癌(WHO定義直徑≤1.0 cm甲狀腺乳頭狀癌，不論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)增加了49%。超聲結(jié)果顯示甲狀腺結(jié)節(jié)直徑低至2 mm，是目前首選診斷甲狀腺微小結(jié)節(jié)的影像檢查，但其受診斷醫(yī)師診斷水平等主觀因素影響較大。CT顯示結(jié)節(jié)內(nèi)砂礫樣鈣化及頸部淋巴結(jié)腫大高度提示惡性。MNG大多形態(tài)規(guī)則，邊緣光整，可有粗大鈣化，環(huán)形強(qiáng)化等特征，PTMC通常形態(tài)欠規(guī)則，邊緣中斷呈“咬餅征”，可有砂爍樣鈣化，中心強(qiáng)化。

荷蘭學(xué)者在2012年首次提出影像組學(xué)的概念。通過計(jì)算機(jī)技術(shù)從影像圖像中提取數(shù)字化紋理特征參數(shù)，量化評估病變圖像異質(zhì)性，已經(jīng)運(yùn)用于腫瘤診斷、分期、治療和預(yù)后評估。既往研究表明甲狀腺惡性結(jié)節(jié)熵值比良性結(jié)節(jié)高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Yu et al對甲狀腺結(jié)節(jié)超聲圖像紋理分析研究表明SVM及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)鑒別診斷的準(zhǔn)確率達(dá)99%～100%。杜丹丹 等運(yùn)用CT影像組學(xué)聯(lián)合SVM模型研究表明，對大于1 cm的甲狀腺腺瘤及乳頭狀癌結(jié)節(jié)鑒別診斷的準(zhǔn)確度、特異性及敏感度顯著提高。該研究對應(yīng)用CT影像組學(xué)方法鑒別甲狀腺微小結(jié)節(jié)良惡性的可行性進(jìn)行初步探索，構(gòu)建Forest模型、 SVM模型 、KNN模型、Tree模型、Bayes模型及Logistic模型等6種影像組學(xué)模型用于鑒別甲狀腺微小乳頭狀癌和微小結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，CT平掃及增強(qiáng)影像組學(xué)每個(gè)模型對甲狀腺良惡性微小結(jié)節(jié)鑒別診斷的準(zhǔn)確度、特異性、敏感度均高于常規(guī)增強(qiáng)CT研究結(jié)果。CT 平掃及增強(qiáng)影像組學(xué)Forest模型對PTMC和MNG具有較高的鑒別價(jià)值。該研究CT平掃的準(zhǔn)確度、特異性及敏感度與杜丹丹 等運(yùn)用平掃CT平掃影像組學(xué)聯(lián)合SVM模型研究結(jié)果相比稍低，但較常規(guī)CT影像診斷的準(zhǔn)確率有所提高?？赡茉颍篗NG是上皮濾泡增生與正常甲狀腺組織差異不大，同時(shí)MNG及PTMC病灶較小，少有囊變、壞死，密度分辨率??；MNG以纖維、膠質(zhì)等成分為主，這些成分取代了大部分的毛細(xì)血管床，呈較低強(qiáng)化方式；而甲狀腺微小乳頭狀癌內(nèi)含纖維成分較多，但含相對較少的膠質(zhì)等成分，占據(jù)相應(yīng)較少毛細(xì)血管床結(jié)構(gòu)，強(qiáng)化程度高于MNG。