N-端腦鈉肽前體與腫瘤壞死因子-α對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期及合并全身炎癥反應(yīng)綜合征診斷的意義

李秀業(yè) 劉領(lǐng) 薛 兵

北京市垂楊柳醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100022

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）除了氣道局部炎癥外，常伴有全身炎癥反應(yīng)，容易合并全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammation response syndrome，SIRS），并且隨著SIRS 存在時(shí)間的延長，合并肺外并發(fā)癥及多器官系統(tǒng)功能障礙的機(jī)率明顯增加[1]，故及早識(shí)別SIRS 具有重要意義。已有研究表明AECOPD 尤其是合并SIRS 患者的腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）顯著增高，TNF-α 對(duì)AECOPD 合并SIRS 的判別具有提示意義[2]。近年來發(fā)現(xiàn)既往用于心力衰竭評(píng)估的N-端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NTproBNP）在COPD[3]、肺炎、肺栓塞等非心源性疾病中也顯著增高。對(duì)COPD 而言，已有大量研究表明NT-proBNP 是反映COPD 急性加重期及病情嚴(yán)重程度較可靠的指標(biāo)[4-5]，然而尚無NT-proBNP 評(píng)估AECOPD 合并SIRS 的相關(guān)研究報(bào)道。本研究旨在通過觀察AECOPD 患者血清中NT-proBNP 及TNF-α 的水平，探討其對(duì)判斷COPD 急性加重期及合并SIRS 的意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月1 日至2019年12月31 日北京市垂楊柳醫(yī)院收住院的108例AECOPD 患者為AECOPD組，入選病例均滿足中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)擬定之診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，急性加重期診斷標(biāo)準(zhǔn)為咳嗽、咳痰、喘憋癥狀超過日變異，或伴發(fā)熱[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心功能不全、腎功能不全、肝臟疾病、腫瘤等基礎(chǔ)疾病患者。108例AECOPD 患者中，男72例，女36例，平均年齡（68.78±7.25）歲。另選取同期同年齡段52例門診復(fù)查的穩(wěn)定期COPD 患者為穩(wěn)定期COPD組，其中男30例，女22例，平均年齡（65.96±6.36）歲。再選取同期同年齡段48例健康體檢者為健康對(duì)照組，其中男30例，女18例，平均年齡（66.24±8.05）歲。三組性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。SIRS 診斷標(biāo)準(zhǔn)：①體溫＞38℃或＜36℃；②心率＞90 次/min；③呼吸頻率＞20 次/min 或CO2分壓＜32 mmHg；④白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞12×109/L或＜4×109/L 或幼稚粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)＞0.1。符合以上2 項(xiàng)及以上即可診斷SIRS[8]。根據(jù)SIRS 的有無將AECOPD組患者分為兩個(gè)亞組，伴SIRS組78例，其中男58例，女20例，平均年齡（69.33±7.08）歲，不伴SARS組患者30例，其中男14例，女16例，平均年齡（69.19±8.19）歲。兩組患者年齡、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究所有患者均簽署知情同意書并獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有AECOPD組患者均于住院次日、門診復(fù)查的穩(wěn)定期COPD組患者及健康體檢組患者于來診當(dāng)日清晨采肘靜脈血5 ml，2000 r/min 離心10 min，分離血清放置于-20℃冰箱中凍存，采用雙抗體夾心免疫熒光法（ELISA）檢測NT-proBNP 及TNF-α 水平，檢測試劑盒購自西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品公司，生產(chǎn)批號(hào)EA1024。觀察AECOPD組患者入院時(shí)體溫、心率、呼吸頻率及白細(xì)胞計(jì)數(shù)，將其逐一分入伴或不伴SIRS組。

1.3 觀察指標(biāo)

比較三組患者NT-proBNP 及TNF-α 水 平差異。比較伴及不伴SIRS 亞組患者NT-proBNP及TNF-α 水平差異。分析伴SIRS組患者NTproBNP 與TNF-α 水平的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 15.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（）表示。多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析。組間兩兩比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。NT-proBNP 與TNF-α 水平的相關(guān)性采用直線相關(guān)分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者NT-proBNP及TNF-α水平比較

較同年齡段健康對(duì)照組，AECOPD組及穩(wěn)定期COPD組NT-proBNP 及TNF-α 水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。AECOPD組NTproBNP 及TNF-α 水平比穩(wěn)定期COPD組升高更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 三組患者NT-proBNP及TNF-α水平比較（，pg/ml）

表1 三組患者NT-proBNP及TNF-α水平比較（，pg/ml）

注：與健康對(duì)照組比較▲P ＜0.05，與穩(wěn)定期COPD組比較，■P ＜0.05

2.2 伴與不伴SIRS組患者NT-proBNP及TNF-α水平比較

伴SIRS組患者NT-proBNP 及TNF-a 水平均比不伴SIRS組患者明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者NT-proBNP及TNF-α水平比較（，pg/ml）

表2 兩組患者NT-proBNP及TNF-α水平比較（，pg/ml）

2.3 伴SIRS組患者NT-proBNP與TNF-α水平的相關(guān)性

相關(guān)性分析顯示伴SIRS組患者NT-proBNP與TNF-α 水平呈正相關(guān)（r=0.3569，P＜0.05）。

3 討論

極早診斷COPD 合并SIRS 很重要，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)在SIRS 時(shí)可升高，但其所受影響因素多，特異性差，并且在老年及免疫功能低下患者中可正?；蚪档蚚9]。在COPD 眾多炎癥因子中，TNF-α 是一種由單核巨噬細(xì)胞分泌的強(qiáng)有力的炎癥因子，可上調(diào)多種其他炎癥因子如IL-1和IL-6 的表達(dá)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒及蛋白水解酶釋放，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[10]。另外TNF-α 還促進(jìn)基礎(chǔ)代謝，與患者消瘦及反復(fù)感染有關(guān)[11]。目前已有研究表明，AECOPD 患者TNF-α 顯著增加，與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[12]，并且伴有SIRS 的AECOPD患者比不伴SIRS 患者TNF-α 更高[2]。本研究發(fā)現(xiàn)，與穩(wěn)定期COPD組患者及健康對(duì)照組比較，AECOPD組患者TNF-α 顯著增高，且合并SIRS 患者比不伴SIRS 患者（P＜0.05）更高，本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致，提示檢測TNF-α 有助于COPD急性加重及合并SIRS 的判識(shí)。

NT-proBNP 是腦鈉肽前體被活化酶分解后形成的由76 個(gè)氨基酸構(gòu)成的無活性直線多肽，半衰期比具有活性作用的BNP 長15 倍，循環(huán)中穩(wěn)定性好，是被廣泛接受可較好反映心力衰竭的客觀指標(biāo)[13]。近年來發(fā)現(xiàn)許多非心源性疾病如肺栓塞、肺炎、COPD、膿毒血癥患者NT-proBNP 亦顯著升高[3]。對(duì)COPD 而言，即使不伴心力衰竭的患者NT-proBNP 也明顯增高，已有大量研究發(fā)現(xiàn)NTproBNP 與COPD 急性加重及病情嚴(yán)重程度相關(guān)，是預(yù)測COPD 急性加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[14-15]。目前已知導(dǎo)致AECOPD 患者NT-proBNP 增高的機(jī)制有：①缺氧及血液黏稠致肺循環(huán)阻力加大，右心室負(fù)荷增加，導(dǎo)致BNP 分泌增加；②AECOPD 顯著增高的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致BNP 分泌增加。已有研究表明TNF-α、IL-13 及IL-6 等炎癥因子可誘導(dǎo)體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞分泌BNP；③COPD 肺毛細(xì)血管網(wǎng)受損，使肺對(duì)BNP 的清除功能降低；④AECOPD 由于缺氧、高碳酸血癥、酸中毒、細(xì)菌毒素及水鈉儲(chǔ)留等因素，使左心室負(fù)荷加重、心肌功能受損，甚至出現(xiàn)心力衰竭[16-17]，從而導(dǎo)致BNP 分泌增加。本研究顯示，AECOPD組患者較穩(wěn)定期COPD組患者及健康對(duì)照組NT-proBNP 明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），伴SIRS組患者NT-proBNP 比不伴SIRS組顯著性增高，且伴SIRS組患者NT-proBNP與TNF-α 水平呈正相關(guān)。上述研究結(jié)果提示，NT-proBNP 也可作為評(píng)估COPD 急性加重及合并SIRS 的客觀指標(biāo)。NT-proBNP 與TNF-α 水平呈正相關(guān)的原因可能與前述炎癥因子刺激心肌細(xì)胞分泌BNP 有關(guān)。

綜上所述，聯(lián)合檢測NT-proBNP 及TNF-α有助于COPD 急性加重及合并SIRS 的早期識(shí)別客觀化評(píng)估。但對(duì)于NT-proBNP 及TNF-α 診斷COPD 急性加重及合并SIRS 的截值，各方研究采用方法不同，得出的結(jié)論差異較大，目前尚不足以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。本研究不足之處在于為小樣本、單中心及回顧性研究，結(jié)論值得進(jìn)一步觀察研究。