白文柯 江梓杰 黃婷 聶飚

患者 男，57 歲。因“發(fā)現(xiàn)左下腹包塊進(jìn)行性增大半年”于2019 年4 月10 日入住暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院?；颊哂诎肽昵绑w檢發(fā)現(xiàn)右下腹部包塊，無不適，未引起重視；4 個(gè)月前就診于深圳市人民醫(yī)院，腹部CT檢查提示腹部占位性病變，因無癥狀，患者仍未治療；20 d 前無明顯誘因下出現(xiàn)腹部膨隆，入院當(dāng)天下午出現(xiàn)全身短暫性抽搐，持續(xù)數(shù)秒后自行緩解，無意識喪失，無肌肉疼痛，既往身體健康。查體：腹部膨隆，左下腹可觸及固定球狀包塊，約15 cm×15 cm，質(zhì)硬，與周圍組織明顯粘連，全腹無壓痛和反跳痛。查血：Hb 122.6 g/L，乳酸脫氫酶280 U/L，凝血、肝腎功能、病毒全套、腫瘤指標(biāo)均未見異常。肝膽胰脾彩超檢查示第一肝門區(qū)及整個(gè)腹腔多發(fā)混合回聲包塊，性質(zhì)待定。腹部CT 平掃示全腹多發(fā)腫塊影，肝腎間隙及盆腔腫塊較大，腫塊壓迫雙側(cè)輸尿管造成腎積水，雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大（圖1）。進(jìn)一步行全身正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）掃描提示大量腹水，腹膜、腹腔、盆腔多發(fā)結(jié)節(jié)，腫塊與局部臟器（肝、脾、左腎及腎上腺、左側(cè)輸尿管、胃、腸管）分界不清，糖代謝增高，考慮惡性病變。遂在彩超引導(dǎo)下行腹腔腫塊活檢，病理檢查見腫瘤細(xì)胞局部壞死，核分裂象12 個(gè)/50 HPF，符合高 度 惡 性 胃 腸 道 外 間 質(zhì) 瘤（extra-gastrointestinal stromal tumor，EGIST）（圖2）。免疫組織化學(xué)染色：CD34、CD117、discovered on GIST-1（DOG-1）、均呈彌漫強(qiáng)陽性，Ki-67（15%+），平滑肌肌動(dòng)蛋白（SMA）、肌間線蛋白（Desmin）、高溶解性酸性蛋白（S-100）、神經(jīng)嵴轉(zhuǎn)錄因子10、廣譜細(xì)胞角蛋白均陰性。4 月18 日起患者口服甲磺酸伊馬替尼片400 mg/d 進(jìn)行靶向治療，1 個(gè)月后腹部MRI 檢查提示腫塊較上次CT 檢查結(jié)果縮小（圖3a、b）。7月16 日復(fù)查腹部MRI 提示腫瘤直徑與上一次變化甚小，未見腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（圖3c、d），增加甲磺酸伊馬替尼片劑量至500 mg/d。9 月1 日復(fù)查腹部MRI 提示腫瘤大小同前，胸部增強(qiáng)CT 檢查提示雙肺散在多個(gè)直徑約0.6 cm 結(jié)節(jié)狀高密度影，考慮為轉(zhuǎn)移瘤。截止至2020 年12 月患者繼續(xù)靶向治療，已隨訪18 個(gè)月，患者存活。

圖1 2019 年4 月10 日腹部CT 平掃所示（a：腹腔腫瘤體積約10.26 cm×10.08 cm×9.68 cm；b：盆腔體積約10.82 cm×15.02 cm×13.02 cm，腫瘤內(nèi)部囊變壞死，密度不均勻，局部與周圍組織發(fā)生粘連）

圖2 2019 年4 月15 日病理檢查所示（梭形細(xì)胞為主，短束狀排列，可見梭形細(xì)胞與上皮樣細(xì)胞相互移行區(qū)域，符合高度惡性胃腸道外間質(zhì)瘤；HE 染色，×20）

圖3 腹部MRI 檢查所示（a：2019 年5 月19 日患者靶向治療1 個(gè)月后腹腔腫瘤體積縮小至7.79 cm×4.81 cm×9.32 cm，T2WI 呈高信號，腫瘤內(nèi)部見不規(guī)則囊變區(qū)；b：盆腔腫瘤體積縮小至8.55 cm×8.69 cm×9.95 cm，增強(qiáng)掃描局部見間隔強(qiáng)化；c：2019 年7 月16 日患者靶向治療中復(fù)查提示腹腔腫瘤較前相比，變化較小，體積約為8.25 cm×4.29 cm×10.15 cm；d：盆腔腫瘤體積約為8.29 cm×8.05 cm×9.75 cm）

討論 胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是最常見的消化道間葉組織腫瘤[1]，占胃腸道腫瘤的0.2%，我國發(fā)病率為1～2/10 萬人。EGIST 是指出現(xiàn)于胃腸道以外的GIST，多見于網(wǎng)膜、腹腔、腹膜后，約占GIST 的10%[2]。EGIST 臨床表現(xiàn)無特異性，腫瘤小者常無癥狀，由于EGIST 出現(xiàn)于胃腸道以外，腫瘤潛在生長空間大，絕大多數(shù)病灶直徑超過10 cm，被稱為巨大間質(zhì)瘤，患者多表現(xiàn)為腹部包塊、疼痛不適、轉(zhuǎn)移瘤癥狀等[3]。本病例特點(diǎn)：（1）老年男性患者，慢性病程；（2）腹腔多發(fā)病灶，盆腔巨大間質(zhì)瘤，無訴不適，查體左下腹觸及與周圍組織明顯粘連的腫塊；（3）多次復(fù)查腫瘤指標(biāo)均未見異常，CT、MR、PET-CT 檢查提示多發(fā)浸潤性惡性腫瘤；（4）靶向治療最初階段腫瘤體積稍縮小，但在其后治療過程中腫瘤增大并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。經(jīng)查閱文獻(xiàn)，這種多發(fā)巨大腫塊類型的EGIST 國內(nèi)尚未見報(bào)道。

EGIST 的惡性程度與年齡、腫瘤體積、腫瘤壞死程度、核異型性、c-kit 基因或血小板源性生長因子受體 α 多肽（PDGFRA）基因突變、淋巴結(jié)受累和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等相關(guān)[2，4]。EGIST 的確診主要依據(jù)腫瘤位置、組織學(xué)及免疫組織化學(xué)檢查，免疫表型CD117+、DOG-1+為診斷EGIST的主要標(biāo)準(zhǔn)[5]，其他陽性抗原還有CD34（70%）、SMA（30%）、S-100（5%）、desmin（2%）、cytokeratin（2%）等[6-7]，對于難以診斷的EGIST，應(yīng)進(jìn)一步行c-kit 和PDGFRA基因突變分子檢測。腹盆腔EGIST 需與其他腫瘤進(jìn)行鑒別：（1）脂肪肉瘤：不均質(zhì)腫塊，包膜不完整，常沿肝腎周間隙浸潤性生長，壞死、囊變、出血，脂肪組織混雜的不均質(zhì)實(shí)性密度是其常見的特征性表現(xiàn)，采用原位熒光雜交可區(qū)別脂肪肉瘤與EGIST；（2）平滑肌肉瘤：腫塊巨大，中央常伴不規(guī)則壞死，出血及鈣化少見，MRI 增強(qiáng)掃描呈明顯環(huán)狀強(qiáng)化，有浸潤血管傾向，絕大多數(shù)不表達(dá)CD117 和CD34，而desmin 呈彌漫陽性；（3）纖維組織細(xì)胞瘤：多為良性，腫瘤較大者向周圍浸潤生長，血供豐富，有浸潤與復(fù)發(fā)特性，質(zhì)地硬，由單一的梭形細(xì)胞構(gòu)成寬而粗的纖維束，desmin 和β-catenin 的表達(dá)較高，部分表達(dá)CD117，而CD34 和S-100 均陰性。

EGIST 作為一種特殊類型的GIST，與GIST 有著相似的形態(tài)學(xué)、免疫表型及分子遺傳學(xué)特征[8]，大多數(shù)臨床醫(yī)生根據(jù)GIST治療原則進(jìn)行治療。GIST 遵循以手術(shù)切除后顯微鏡下無殘留（R0）切除為主、分子靶向治療為輔的治療模式[9]。根據(jù)病理危險(xiǎn)度分級和基因檢測類型選擇靶向藥物，治療前后應(yīng)選擇CT 或MR 作為評估治療效果的手段，靶向藥物療效目前推薦Choi 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。EGIST 的胃腸道及胃腸道外癥狀均不明顯，很多病例在診斷時(shí)已為晚期，易經(jīng)淋巴結(jié)或血液轉(zhuǎn)移，本例患者腫瘤與臨近多個(gè)重要器官粘連，考慮手術(shù)難以完整切除腫瘤[10]，因此選擇絡(luò)氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼一線治療[11]，期望腫瘤縮小后行R0 切除，據(jù)報(bào)道，c-kit 外顯子11 突變者接受伊馬替尼治療療效最佳[12]；但是靶向治療過程中發(fā)生腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，正考慮換用二線藥物舒尼替尼（國內(nèi)上市），原發(fā)c-kit 外顯子9 突變和野生型GIST 患者接受舒尼替尼治療的生存獲益優(yōu)于c-kit 外顯子11 突變患者，繼發(fā)性c-kit 外顯子13、14 突變患者接受舒尼替尼治療療效優(yōu)于繼發(fā)性c-kit 外顯子17、18 突變患者[13-15]；或改用三線藥物瑞戈非尼治療，研究顯示繼發(fā)性c-kit 外顯子17 突變患者接受瑞戈非尼治療取得了較好的療效[16-17]；PDGFRA D842V 和D816V突變患者可能對使用伊馬替尼、舒尼替尼與瑞戈非尼治療原發(fā)性GIST 產(chǎn)生藥物依賴性，或用PD-1 抗體試驗(yàn)性免疫治療。

總之，腹盆腔多發(fā)性巨大EGIST 臨床罕見，本例腫瘤發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期，極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，生物學(xué)行為和預(yù)后較GIST 差，希望引起臨床醫(yī)師重視，早診斷、早治療，同時(shí)嚴(yán)格隨訪，提高臨床醫(yī)師對多灶性EGIST 的認(rèn)識。