高 原，楊 嬌，趙 凌，溫川飆，張藝凡，羅 悅＊＊

（1. 成都中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)信息工程學(xué)院 成都 611137；2. 成都中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院 成都 611137；3. 成都市第一人民醫(yī)院 成都 610016）

1 引言

發(fā)表于Nature Reviews Cardiology的文章指出“急性冠脈疾病主要是由于斑塊破裂和血栓引起，而侵入性診斷手段具有造成斑塊破裂的風(fēng)險，這為冠心病的無創(chuàng)檢測提供了獨(dú)特的機(jī)會”[1]。慢性穩(wěn)定性心絞痛（Chronic Stable Angina，CSA）是指由心肌缺血缺氧引起的典型心絞痛發(fā)作，其主要表現(xiàn)為在1-3 個月內(nèi)心絞痛發(fā)作的頻率、程度、誘發(fā)及緩解因素相對穩(wěn)定的冠心病類型，也是嚴(yán)重危害人類健康的主要心血管疾病。目前冠心病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍是冠狀動脈造影和血管內(nèi)皮超聲，但其皆為有創(chuàng)性檢查，且可能具有造影劑過敏、腎毒性、心律失常等副作用[2]。最新的《冠心病合理用藥指南》（2018版）[3]指出冠脈造影臨床上主要應(yīng)用于危險分層較高的患者，而對高危患者則慎用（高危檢查），這嚴(yán)格限制了適用的人群，在臨床上并不做常規(guī)推薦；其檢測成本較高，加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，探索建立一種無創(chuàng)、安全、簡便、低成本的CSA 疾病輔助診斷方法，彌補(bǔ)當(dāng)前冠狀動脈造影檢測的局限性將具有良好的臨床運(yùn)用價值。

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Artificial Neural Network，ANN）是由大量處理單元（或稱“神經(jīng)元”）在系統(tǒng)內(nèi)部廣泛互連而成的可訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)，是在現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)研究成果的基礎(chǔ)上提出的能模擬人腦智能和形象思維能力的一條重要途徑和方法[4]。ANN 通過模擬人腦神經(jīng)系統(tǒng)的組織方式來構(gòu)成的非線性自適應(yīng)信息處理系統(tǒng)，具有強(qiáng)大的學(xué)習(xí)和自我組織能力，是現(xiàn)代信息技術(shù)的研究熱點?；贏NN 的模式分類，已經(jīng)實現(xiàn)了各類復(fù)雜問題的分類應(yīng)用，如圖像分類[5]、自然語言處理[6]、語音識別等[7]。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，尚宇等[8]采用誤差反向傳播網(wǎng)絡(luò)（Back Propagation，BP）及其改進(jìn)算法，實現(xiàn)了對HRV信號的初步識別。王振飛等[9]提出了1 種自適應(yīng)模塊化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)模型（AMNN）用來預(yù)測心血管疾病的方法。實驗結(jié)果表明，該模型相對標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)森林算法預(yù)測疾病準(zhǔn)確率高、收斂速率快。安瑩等[10]提出1種基于電子病歷數(shù)據(jù)挖掘的心血管疾病風(fēng)險預(yù)測模型，該模型利用循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等技術(shù)對患者的歷史電子病歷數(shù)據(jù)進(jìn)行表征學(xué)習(xí)，不僅能有效捕獲電子病歷數(shù)據(jù)中的時序特征，而且其特征工程無需人工干預(yù)。葉學(xué)松等[11]基于整周期心音信號小波分析提取冠狀動脈疾病心音特征，并將CAD 病人組及非冠心病對照組提取的心音特征結(jié)合人體的個體特征參數(shù)輸入到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行學(xué)習(xí)，最后實現(xiàn)冠狀動脈疾病的智能化診斷。徐冠等[12]提出了1 種基于優(yōu)化算法的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)智能診斷系統(tǒng)，即首先采用LM 算法對網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行訓(xùn)練，然后通過黃金分割優(yōu)選法對網(wǎng)絡(luò)隱含層節(jié)點數(shù)進(jìn)行優(yōu)選。

綜上可見，ANN 技術(shù)為包括冠心病在內(nèi)的多種心臟疾病輔助診斷提供了新思路。本文以ANN 技術(shù)為技術(shù)基礎(chǔ)，同時以中醫(yī)經(jīng)絡(luò)腧穴理論（穴位敏化）為理論基礎(chǔ)，提出了1種CSA疾病輔助預(yù)測模型構(gòu)建思路。

1 技術(shù)基礎(chǔ)——ANN技術(shù)

1.1 ANN技術(shù)的概述與基本原理

人工智能技術(shù)是當(dāng)前國內(nèi)外信息技術(shù)領(lǐng)域的研究熱點。廣義上講，人工智能技術(shù)包括傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)與ANN 技術(shù)。相較于以統(tǒng)計學(xué)理論為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)[13]（如支持向量機(jī)、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)、決策樹），ANN 技術(shù)基于仿生學(xué)理論，該技術(shù)通過模擬大腦神經(jīng)元的感知方式，能更加逼近人類真實的思維活動，特別是隨著網(wǎng)絡(luò)深度的增加，ANN 表現(xiàn)出了強(qiáng)大的特征提取能力[14]。由于連接方式的不同，典型的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可分為多層感知器神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（MLP）、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）、循環(huán)遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNN）等[15-17]。從結(jié)構(gòu)上講，ANN 由大量的神經(jīng)元組合而成，各神經(jīng)元之間通過帶可變權(quán)重的有向弧連接。網(wǎng)絡(luò)通過對已知樣本數(shù)據(jù)反復(fù)學(xué)習(xí)訓(xùn)練，逐步調(diào)整神經(jīng)元連接權(quán)重，達(dá)到信息處理目的[18]。

1.2 ANN技術(shù)的特點

真實世界中，很多事務(wù)之間都存在著特定的高維多階復(fù)雜映射關(guān)系，而ANN 提供了一種基于樣本驅(qū)動的方式擬合高維多階復(fù)雜映射函數(shù)的通用方法。該方法使計算機(jī)具有極好的數(shù)據(jù)處理能力和自我組織學(xué)習(xí)能力，能在大量樣本集訓(xùn)練和學(xué)習(xí)后自動找出運(yùn)算需要的參數(shù)和模式，最終實現(xiàn)模式分類[19]。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通過不斷自我學(xué)習(xí)和修正，最終擬合出以特定事務(wù)為輸入、特定事務(wù)為輸出的高維多階復(fù)雜映射函數(shù)[20]。

2 理論基礎(chǔ)——中醫(yī)經(jīng)絡(luò)腧穴理論

2.1 穴位診斷與穴位敏化

穴位是動態(tài)的，其開合狀態(tài)和功能強(qiáng)弱與內(nèi)臟功能變化密切相關(guān)。腧穴是人體臟腑經(jīng)絡(luò)氣血輸注出入的特殊部位，具有反映病癥、協(xié)助診斷的雙重作用?！鹅`樞·九針十二原》篇云：“五臟有六腑，六腑有十二原……明知其原，睹其應(yīng)，而知五臟之害矣?！笨梢姡?dāng)臟腑發(fā)生病變時，就會在相應(yīng)的穴位上出現(xiàn)可感知的異常反應(yīng)（壓痛、硬結(jié)、感覺敏感、色素沉著、溫度變化等）。例如，《靈樞·背腧》篇亦云：“欲得而驗之，按其處，應(yīng)在中而痛解，乃其腧也。”指出背俞穴往往是內(nèi)臟疾患的病理反應(yīng)點，通過體表按壓可進(jìn)行精準(zhǔn)定位。臨床上也常根據(jù)腧穴和臟腑的相關(guān)性，通過觀察腧穴的色澤、寒溫、結(jié)節(jié)、皮疹、壓痛、腫脹、凹陷、血絡(luò)浮沉等異常變化現(xiàn)象來判斷疾病的病變臟腑等。

穴位敏化是指在疾病狀態(tài)下患者體表特定區(qū)域發(fā)生了感覺異常，使得其對各種刺激敏感度增加。研究發(fā)現(xiàn)[21]敏化穴局部出現(xiàn)肥大細(xì)胞聚集數(shù)量和脫顆粒及其局部P物質(zhì)（P-substance，SP）的表達(dá)增加等變化，這可能是穴位出現(xiàn)敏化現(xiàn)象的生物學(xué)基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)[22-24]隨著臟腑功能的變化，穴位功能從相對“沉寂”狀態(tài)向相對“激活”狀態(tài)轉(zhuǎn)化。在病理情況下，即穴位“激活”狀態(tài)時，通過經(jīng)絡(luò)相連和對應(yīng)的某些穴位出現(xiàn)體表感受野擴(kuò)大以及形敏、熱敏、痛敏、電敏等敏化現(xiàn)象，穴位的功能強(qiáng)弱和范圍大小發(fā)生變化。當(dāng)內(nèi)在臟腑發(fā)生病變后，可在本臟腑相關(guān)腧穴上出現(xiàn)陽性反應(yīng)，如腧穴表面絡(luò)脈色澤變化、壓痛、皮下結(jié)節(jié)、皮膚隆起、凹陷，以及皮膚電阻變化等穴位敏化現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)[25-28]臟腑發(fā)生病變時，相關(guān)腧穴可能出現(xiàn)感受野擴(kuò)大、痛敏、熱敏等多種形式的敏化現(xiàn)象。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為經(jīng)穴能夠反映病情，能夠用于疾病輔助診斷，腧穴診斷是中醫(yī)診斷的重要特色，敏化腧穴在臟腑病的診斷過程中發(fā)揮了重要作用。

圖1 CSA患者與健康人群穴位壓痛閾值和溫度值差異對比

2.2 CSA疾病是穴位敏化良好載體

CSA 是臨床常見病、多發(fā)病，具有明確的體表-臟腑關(guān)聯(lián)性，是探索臟腑病穴位敏化特異性規(guī)律的良好載體。國內(nèi)學(xué)者研究[29-31]發(fā)現(xiàn)：冠心病心肌缺血缺氧病理狀態(tài)下，在神門、大陵等特定穴體表可出現(xiàn)皮膚色澤、痛敏、熱敏、紅外輻射改變，其中神門敏化發(fā)生率達(dá)到52.8%，大陵高達(dá)54%。蓋國才等[32]對48 例冠心病病人進(jìn)行臨床壓診的診療過程中，發(fā)現(xiàn)93%左右的冠心病病人，左手少陰心經(jīng)的靈道穴，有明顯壓痛反應(yīng)。施靜等[33]通過觀察1000 余例心絞痛患者體表壓痛點發(fā)現(xiàn)，左胸部及左上肢尺側(cè)，類似心經(jīng)、心包經(jīng)循行部位壓痛點出現(xiàn)比例最高。由上述可見，臟腑發(fā)生病變時，相關(guān)腧穴可能出現(xiàn)感受野擴(kuò)大、痛敏、熱敏等多種形式的敏化現(xiàn)象。

根據(jù)2018 年《蘇格蘭校際指南網(wǎng)絡(luò)》（Scottish Intercollegiate Guidelines Network, SIGN）中對 CSA 患者管理指南，心絞痛發(fā)作最常發(fā)生在胸骨后區(qū)或左側(cè)胸部，并可輻射至左臂和背部[34]，這些部位與中醫(yī)心經(jīng)、心包經(jīng)、膀胱經(jīng)的循行一致，這些經(jīng)絡(luò)的循行都與CSA 疾病密切相關(guān)?；诖耍n題組選擇左胸、左臂內(nèi)側(cè)和背部3 個區(qū)域常見穴位，同時結(jié)合前期相關(guān)文獻(xiàn)[35-37]，最終篩選確定出12個最常用穴位：極泉、神門、陰郄、少海、內(nèi)關(guān)、郄門、曲澤、膻中、巨闕、厥陰俞、心俞、督俞。同時采集多中心的CSA 患者“痛敏，熱敏”樣本數(shù)據(jù)，其中使用Wagner壓痛儀進(jìn)行壓痛閾值的標(biāo)準(zhǔn)化檢測與采集，使用Fotric 全平臺熱像儀進(jìn)行溫度值的標(biāo)準(zhǔn)化檢測與采集。圖1 與表1 分別描述了317例CSA患者和200例健康人群穴位壓痛閾值和溫度值的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果。

現(xiàn)代針灸臨床研究已發(fā)現(xiàn)大量的穴位敏化現(xiàn)象[38-43]，至今已有100多種循環(huán)、呼吸、消化等系統(tǒng)的器質(zhì)和功能性病變被觀察到痛敏、熱敏、形敏、電敏等形式的敏化穴位。通過對圖1 與表1 的分析，CSA 患者和健康人群具有明顯的壓痛閾和溫度差異，說明CSA患者具有顯著的穴位敏化現(xiàn)象，這為穴位敏化理論用于CSA 疾病的輔助預(yù)測提供了理論支撐。基于此，本文提出一種基于ANN 技術(shù)結(jié)合穴位敏化理論構(gòu)建CSA疾病輔助預(yù)測模型的思路和方法。

3 ANN 技術(shù)結(jié)合穴位敏化數(shù)據(jù)構(gòu)建CSA 疾病輔助預(yù)測模型的思路和方法

ANN 技術(shù)結(jié)合穴位敏化數(shù)據(jù)構(gòu)建CSA 疾病輔助預(yù)測模型的研究思路和方法如框圖2所示，包括數(shù)據(jù)采集和模型構(gòu)建。

3.1 數(shù)據(jù)采集

高質(zhì)量的數(shù)據(jù)樣本是構(gòu)建CSA 疾病輔助預(yù)測模型的前提。在構(gòu)建數(shù)據(jù)集的過程中，首先需明確CSA人群和健康人群的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，具體參考2007 年聯(lián)合頒布的《慢性穩(wěn)定型心絞痛指南》以及中國心血管相關(guān)專家小組2010年頒布的《慢性穩(wěn)定性冠心病管理中國共識》。同時根據(jù)確定的優(yōu)勢穴位，完成對目標(biāo)人群的“熱敏、形敏、痛敏、電敏”的數(shù)字化信息采集，需要強(qiáng)調(diào)的是采集過程中要嚴(yán)格數(shù)據(jù)采集標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范數(shù)據(jù)，制定CSA 穴位敏化的臨床操作方案。其中采用Fotric 全平臺熱像儀采集穴位熱敏特征數(shù)據(jù)，采用形態(tài)學(xué)檢測方法記錄穴位形敏特征數(shù)據(jù)，采用Wagner壓痛儀采集穴位壓痛特征數(shù)據(jù)，采用穴位阻抗測定儀采集穴位電敏特征數(shù)據(jù)。

表1 CSA患者與健康人群穴位壓痛及溫度敏化比較統(tǒng)計

圖2 ANN技術(shù)結(jié)合穴位敏化數(shù)據(jù)構(gòu)建CSA疾病輔助預(yù)測模型邏輯圖

最后需對采集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理、清洗、降維等，分類建立CSA 人群和健康人群數(shù)據(jù)集。具體包括：去除內(nèi)容不完整、有誤的數(shù)據(jù)并進(jìn)行數(shù)據(jù)脫敏；基于AUC（Area Under the Curve）曲線明確形態(tài)學(xué)檢測值、體表感覺檢測值和皮膚電阻值的最佳判定點（Cut-off point）；基于聚類分析、主成分分析等方法對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行降維，初步篩選穴位敏化表征下的CSA關(guān)鍵指標(biāo)。最終對形敏、痛敏、熱敏、電敏等不同模態(tài)數(shù)據(jù)作歸一化處理，建立包含健康人群與CSA 人群的穴位痛敏、熱敏、形敏、電敏等特征大數(shù)據(jù)集。

3.2 模型構(gòu)建

圖3 模型網(wǎng)絡(luò)示例

合適的算法網(wǎng)絡(luò)是構(gòu)建CSA 疾病預(yù)測模型的關(guān)鍵。首先基于多層感知器、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等基礎(chǔ)網(wǎng)絡(luò)類型搭建項目所需的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)（模型網(wǎng)絡(luò)示例如圖3所示），同時嘗試對不同的網(wǎng)絡(luò)類型、不同的網(wǎng)絡(luò)深度（即隱含層或卷積層、池化層數(shù)目）、不同的神經(jīng)元數(shù)目進(jìn)行組合。其次將樣本數(shù)據(jù)分為訓(xùn)練集與驗證集，把穴位敏化特征數(shù)據(jù)作為輸入，診斷結(jié)果作為輸出，采用有監(jiān)督學(xué)習(xí)算法進(jìn)行訓(xùn)練。訓(xùn)練由信號的正向傳播和誤差的反向傳播兩個過程組成，正向傳播算法即輸入向量通過若干個權(quán)值矩陣與若干偏重向量進(jìn)行一系列線性運(yùn)算和激活運(yùn)算，從輸入層開始，一層層向后計算，一直運(yùn)算到輸出層，最終得到輸出向量。反向傳播算法即通過鏈?zhǔn)椒▌t逐層求出損失函數(shù)對各層權(quán)值（或偏重）的偏導(dǎo)數(shù)，構(gòu)成損失函數(shù)對權(quán)值（或偏重）的梯度，然后通過優(yōu)化方法對權(quán)值（或偏重）進(jìn)行修改。整個訓(xùn)練過程涉及到sigmoid、tanh、relu 等激活函數(shù)的選擇，交叉熵、均方差等損失函數(shù)的選擇，BGD、MBGD、Adagrad 等優(yōu)化方法的選擇，正則化、Dropout 等防止過擬合方案的選擇，以及學(xué)習(xí)率、批量大小、正則項系數(shù)等超參數(shù)的選擇。

最后需對完成的模型進(jìn)行評價。CSA 疾病輔助預(yù)測模型為二分類模型，輸出結(jié)果為CSA（是）和健康（否），評價指標(biāo)選擇精準(zhǔn)率、召回率、F1-score、ROC 曲線等。同時基于上述評價結(jié)果對網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)、超參數(shù)等進(jìn)行反復(fù)優(yōu)化或組合，最終得到表現(xiàn)最佳的模型作為CSA 疾病輔助預(yù)測模型。假定構(gòu)建的模型性能表現(xiàn)優(yōu)秀，則能夠?qū)崿F(xiàn)基于穴位敏化表征的CSA 疾病輔助預(yù)測。

4 結(jié)語

本文以穴位敏化和中醫(yī)腧穴診斷為理論基礎(chǔ)，選取穴位敏化特征有明顯差異的CSA 疾病為研究載體，結(jié)合目前信息技術(shù)領(lǐng)域研究熱點ANN 技術(shù)，探索構(gòu)建CSA 疾病輔助預(yù)測模型，提出一個新的無創(chuàng)、安全、低成本的輔助檢查方法。該方法促進(jìn)和豐富了針灸經(jīng)絡(luò)診斷理論的現(xiàn)代研究和臨床運(yùn)用，亦為針灸學(xué)科的穴位敏化理論和計算機(jī)學(xué)科的ANN 技術(shù)的學(xué)科交叉提供了思路。目前CSA 疾病的診斷雖已有“金標(biāo)準(zhǔn)”，但存在的負(fù)面效應(yīng)給本文提出以ANN 技術(shù)構(gòu)建慢性穩(wěn)定性心絞痛疾的穴位敏化輔助預(yù)測模型提供了機(jī)會。但該模型在構(gòu)建過程還需充分考慮到ANN 的技術(shù)要求，如：構(gòu)建的數(shù)據(jù)集要具有足夠的學(xué)習(xí)樣本；數(shù)據(jù)采集要求具有統(tǒng)一的方法和標(biāo)準(zhǔn)；學(xué)習(xí)樣本要具有可靠的數(shù)據(jù)質(zhì)量；模型訓(xùn)練過程中注意避免出現(xiàn)欠擬合和過擬合；模型推理過程中保證足夠的推理性能等。