范沖竹 李海南 向璇 鄧達(dá)標(biāo) 李業(yè)海 匡祖穎 李智

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（CVST）常因發(fā)病緩慢、臨床表現(xiàn)多樣且不典型等導(dǎo)致臨床漏診或誤診為腦腫瘤而行外科手術(shù)。在病理科日常工作中，顱內(nèi)靜脈竇血栓形成樣本常見(jiàn)于尸檢標(biāo)本，外科病理活檢并不常見(jiàn)，致使病理科醫(yī)師對(duì)此類非腫瘤標(biāo)本不夠重視，常無(wú)法及時(shí)正確辨識(shí)病變，容易導(dǎo)致誤診或漏診。本研究回顧性總結(jié)廣東三九腦科醫(yī)院診斷與治療的1例顱內(nèi)靜脈竇血栓形成患者的臨床病理學(xué)特征，以期提高臨床醫(yī)師和病理科醫(yī)師對(duì)該病的重視。

病歷摘要

患者 男性，46歲，因頭痛伴言語(yǔ)不清3天，于2018年4月13日入院?；颊呷朐呵?天無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛，表現(xiàn)為全頭部疼痛，尤以左側(cè)顳部顯著，呈持續(xù)性進(jìn)展，無(wú)法緩解，伴頭暈和言語(yǔ)不清，嘔吐1次，呈非噴射狀，嘔吐物為胃內(nèi)容物，無(wú)視物旋轉(zhuǎn)、意識(shí)障礙、四肢抽搐等表現(xiàn)，未予特殊處理。頭痛癥狀進(jìn)行性加重，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診就診，頭部CT顯示左側(cè)顳葉出血，CT檢查后突發(fā)意識(shí)障礙，伴四肢抽搐、雙眼凝視，持續(xù)數(shù)分鐘后自行緩解，發(fā)作后精神差；進(jìn)一步行MRI檢查，提示左側(cè)顳葉占位性病變并出血可能，臨床診斷為“左側(cè)顳枕葉腫瘤并出血可能”。為求進(jìn)一步診斷與治療，至我院門診就診，以“顱內(nèi)占位性病變”收入神經(jīng)外科?；颊咦园l(fā)病以來(lái)，精神、睡眠、飲食欠佳，大小便正常，體重?zé)o明顯減輕。

既往史、個(gè)人史及家族史 吸煙史20余年，約20支/d，余既往史、個(gè)人史及家族史無(wú)特殊。

診斷與治療經(jīng)過(guò) 入院后體格檢查：體溫36.5℃，呼吸20次/min，脈搏為71次/min，血壓為133/86 mm Hg（1 mm Hg=0.133 k Pa），心、肺、腹部查體未見(jiàn)異常；神志清楚，言語(yǔ)含糊，對(duì)答錯(cuò)誤，記憶力下降，腦神經(jīng)檢查未見(jiàn)異常，四肢肌力5級(jí)、肌張力正常，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)異常，Romberg征陰性，四肢腱反射正常，雙側(cè)病理征陰性，腦膜刺激征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)16.80×109/L［（4～10）×109/L］，中性粒細(xì)胞比例80.50%（50%～70%）；血漿纖維蛋白原（FIB）為5.20 g/L（2～4 g/L），降鈣素原（PCT）0.06 ng/ml（0～0.05 ng/ml），D-二聚體為2.13 mg/L（0～0.55 mg/L）。腰椎穿刺腦脊液檢查蛋白定量為520 mg/L（150～450 mg/L），氯化物119.60mmol/L（120～130mmol/L）；肌酸激酶（CK）8.40 U/L（0～0.60 U/L），乳酸脫氫酶（LDH）28.10 U/L（10～25 U/L）；細(xì)胞學(xué)檢查未見(jiàn)異形細(xì)胞，細(xì)菌、真菌培養(yǎng)陰性。外院影像學(xué)檢查結(jié)果請(qǐng)我院影像科會(huì)診，MRI可見(jiàn)左側(cè)顳葉后部團(tuán)片狀長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)為主的混雜信號(hào)影，其內(nèi)似可見(jiàn)小液液平，增強(qiáng)掃描強(qiáng)化不明顯，鄰近腦溝、腦裂可見(jiàn)線樣強(qiáng)化和腦膜強(qiáng)化（圖1a，1b），T1WI可見(jiàn)上矢狀竇血栓呈高信號(hào)（圖1c）；MRV顯示左側(cè)橫竇、乙狀竇未見(jiàn)顯影（圖1d）。考慮左側(cè)上矢狀竇、橫竇、乙狀竇血栓形成，進(jìn)而認(rèn)為左側(cè)顳葉后部混雜信號(hào)影為繼發(fā)性靜脈淤滯性缺血性卒中出血性轉(zhuǎn)化。胸部CT顯示，雙肺下葉后基底段斑片狀高密度影，邊界模糊，鄰近胸膜稍增厚，考慮雙肺下葉后基底段少許墜積性肺炎（圖2）。臨床診斷為左側(cè)顳葉占位性病變，遂于2018年4月16日在全身麻醉下行左側(cè)顳葉占位性病變切除術(shù)及顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)探頭置入術(shù)，術(shù)中可見(jiàn)局部暗紅色壞死腦組織與硬腦膜粘連明顯，顯露左側(cè)顳葉血腫和壞死組織，質(zhì)地柔軟，血運(yùn)一般；手術(shù)顯微鏡下可見(jiàn)血管內(nèi)血栓形成，邊界欠清晰，清除血腫和壞死組織。手術(shù)標(biāo)本行HE染色及免疫組化染色。（1）大體標(biāo)本觀察：手術(shù)切除標(biāo)本為灰黃、灰褐色不規(guī)則破碎腦組織一堆，大小約3.50 cm×3.00 cm×2.00 cm，切面呈灰白色，質(zhì)地柔軟，局部可見(jiàn)出血，未見(jiàn)壞死。以質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4%的甲醛溶液浸泡固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋，制備層厚4μm的組織切片。（2）HE染色：光學(xué)顯微鏡觀察，腦組織結(jié)構(gòu)疏松、解離、壞死，可見(jiàn)皮質(zhì)內(nèi)灶性出血，小血管增生（圖3a），神經(jīng)細(xì)胞明顯減少，殘留神經(jīng)細(xì)胞呈缺氧性改變（圖3b），膠質(zhì)纖維空泡化，可見(jiàn)大量富含脂質(zhì)的吞噬細(xì)胞浸潤(rùn)（圖3c），血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)“淋巴袖套”形成（圖3d）；蛛網(wǎng)膜下腔淺靜脈管腔內(nèi)可見(jiàn)混合血栓形成（圖3e）。（3）免疫組化染色：Roche-Ventana全自動(dòng)免疫組化檢測(cè)儀購(gòu)自瑞士Roche公司，采用SP法進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)用抗體包括CD68（批號(hào)2020013075，滴度1∶100）、CD163（批 號(hào)2019030603，滴 度1∶100）、CD3（批 號(hào)2020030020，滴度1∶100）、CD20（批號(hào)2019031802，滴度1∶100）、P53（批號(hào)2020111101，滴度1∶100）、Ki-67抗原（批號(hào)2021031501，滴度1∶100），購(gòu)自基因科技（上海）股份有限公司；膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP；批 號(hào)20200323，滴 度1∶100）、CD31（批號(hào)21020704，滴度1∶100）、神經(jīng)微絲蛋白（NF；批號(hào)18080823，滴度1∶100）、異檸檬酸脫氫酶1（IDH1；批號(hào)202103001，滴度1∶100），購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。結(jié)果顯示，病灶細(xì)胞GFAP呈陽(yáng)性，提示為反應(yīng)性增生的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（圖4a）；CD31呈陽(yáng)性，提示為血管內(nèi)皮細(xì)胞（圖4b）；CD163和CD68呈陽(yáng)性，提示為組織細(xì)胞；CD3和CD20呈陽(yáng)性，提示為淋巴細(xì)胞；NF呈陽(yáng)性，并可見(jiàn)神經(jīng)軸索相對(duì)保留完好（圖4c）；IDH1和P53呈陰性，Ki-67抗原標(biāo)記指數(shù)約5%（主要為淋巴細(xì)胞陽(yáng)性）。（4）髓鞘染色：檢測(cè)試劑盒購(gòu)自廣州維格斯生物科技有限公司（批號(hào)19011101），按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行試劑配制及染色，結(jié)果顯示，無(wú)明顯髓鞘脫失（圖5）。最終病理診斷為大腦淺靜脈血栓形成；亞急性期缺血性卒中出血性轉(zhuǎn)化。術(shù)后予低分子量肝素（LMWH）0.50 ml/次、2次/d靜脈注射和華法林3.75 mg/d口服抗凝、銀杏內(nèi)酯10 ml/d靜脈滴注改善循環(huán)等對(duì)癥支持治療?；颊吖沧≡?2天，出院時(shí)自訴無(wú)特殊不適，無(wú)頭暈頭痛、惡心嘔吐，精神、睡眠、飲食可，體格檢查無(wú)明顯異常，實(shí)驗(yàn)室復(fù)查血漿D-二聚體水平為0.59 mg/L。出院后繼續(xù)服用華法林1.875 mg/次、2次/d序貫抗凝治療9個(gè)月，同時(shí)聯(lián)合康復(fù)治療。出院后常規(guī)門診復(fù)診，于2021年5月24日復(fù)查時(shí)，一般情況尚可，日常生活可自理，語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)不受限，主要遺留癥狀性局灶性癲發(fā)作，1次/月，每次持續(xù)數(shù)十秒，發(fā)作之前自覺(jué)不適（具體描述不清），意識(shí)轉(zhuǎn)清后未訴特殊不適；囑持續(xù)服用華法林1.875 mg/d抗凝、奧卡西平0.45 g/次、2次/d和奧拉西坦0.80 g/次、2次/d抗癲治療，定期門診復(fù)診。

圖1 頭部MRI所見(jiàn) 1a 橫斷面T1WI顯示，左側(cè)顳葉后部占位性病變呈不均勻低信號(hào)（箭頭所示） 1b 冠狀位T2WI顯示左側(cè)顳葉后部病變呈高低混雜信號(hào)（箭頭所示） 1c 橫斷面T1WI顯示，上矢狀竇血栓呈高信號(hào)（箭頭所示） 1d MRV顯示左側(cè)橫竇和乙狀竇未見(jiàn)明顯流空影 圖2胸部CT顯示，雙肺下葉后基底段斑片狀高密度影，邊界欠清晰，鄰近胸膜稍增厚Figure 1 Head MRI findings Axial T1WI showed the posterior lesion of the left temporal lobe uneven hypointensity(arrow indicates,Panel 1a).Coronal T2WI showed the posterior lesions of the left temporal lobe showed mixed signals(arrow indicates,Panel 1b).Axial T1WI showed hyperintensity in the superior sagittal sinus thrombosis(arrow indicates,Panel 1c).MRV showed the left transverse sigmoid sinus were not visible (Panel 1d).Figure 2 Chest CT showed patchy increased density was seen in the posterior basal segment of the lower lobes of both lungs,the boundary was blurred,and the adjacent pleura was slightly thickened.

討 論

圖3 光學(xué)顯微鏡觀察所見(jiàn) HE染色 3a 腦組織結(jié)構(gòu)疏松、解離、壞死，可見(jiàn)皮質(zhì)內(nèi)灶性出血，小血管增生 ×100 3b神經(jīng)細(xì)胞明顯減少，殘留神經(jīng)細(xì)胞呈缺氧性改變 ×200 3c腦組織內(nèi)灶性出血，大量富含脂質(zhì)的吞噬細(xì)胞浸潤(rùn) ×100 3d 血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn) ×100 3e 淺靜脈管腔內(nèi)可見(jiàn)混合血栓形成 ×40Figure 3 Optical microscopy findings HE staining The structure of brain was loose,dissociated,necrosis,hemorrhage in the cortex,and the vessel was proliferated(Panel 3a). ×100 Neurons decreased significantly,and the remaining neurons showed hypoxic changes(Panel 3b). ×200 Focal hemorrhage in brain parenchyma,lots of foam cells infiltration were seen(Panel 3c). ×100 Perivascular lymphocytic infiltration was seen(Panel 3d). ×100 Mixed thrombosis could be seen in the superficial vein vessel lumen(Panel 3e). ×40

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成系指大腦一個(gè)或多個(gè)引流靜脈或靜脈竇阻塞導(dǎo)致的腦靜脈系統(tǒng)疾病，臨床少見(jiàn)，年發(fā)病率為2/1000萬(wàn)～5/1000萬(wàn)，占全部腦卒中的0.5%～1.0%［1］。發(fā)病年齡分布廣，常見(jiàn)于中青年，多數(shù)患者發(fā)病年齡＜50歲［2］，女性多發(fā)［3］，我國(guó)關(guān)于其流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)相對(duì)較少，確切發(fā)病率尚不十分清楚。臨床表現(xiàn)包括頭痛、局灶性神經(jīng)功能缺損、失語(yǔ)、吞咽困難、偏癱、視覺(jué)障礙、遺忘癥和癲發(fā)作等，其中，約80%的患者初始癥狀表現(xiàn)為頭痛［4］，通常為持續(xù)性，呈彌漫性或局限性，咳嗽、打噴嚏等導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高時(shí)疼痛加劇。研究認(rèn)為，顱內(nèi)靜脈竇血栓形成后可直接增加微靜脈和毛細(xì)血管壓力，造成腦脊液吸收減少，顱內(nèi)壓升高，進(jìn)而導(dǎo)致腦灌注減少、血-腦屏障破壞、腦缺血性損傷或腦實(shí)質(zhì)出血［5］，故其臨床表現(xiàn)取決于靜脈竇血栓形成的部位、性質(zhì)、程度以及繼發(fā)性腦損傷程度。本文患者初始癥狀即為無(wú)法緩解的全頭部疼痛，伴頭暈和言語(yǔ)不清，且隨病程進(jìn)展逐漸加重，出現(xiàn)癲發(fā)作，推測(cè)隨著病情進(jìn)展，腦組織缺血、缺氧導(dǎo)致神經(jīng)元損傷、丟失是顱內(nèi)靜脈竇血栓形成致癲發(fā)作的主要原因。

圖4 光學(xué)顯微鏡觀察所見(jiàn) 免疫組化染色（SP法） 4a GFAP呈陽(yáng)性提示為反應(yīng)性增生的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 ×100 4b CD31呈陽(yáng)性提示為血管內(nèi)皮細(xì)胞 ×40 4c NF陽(yáng)性，可見(jiàn)神經(jīng)軸索相對(duì)保留完好 ×100 圖5 光學(xué)顯微鏡下未見(jiàn)髓鞘脫失 髓鞘染色 ×100Figure 4 Optical microscopy findings Immunohistochemical staining(SP) GFAP was positive,suggesting reactive proliferation of glial cells(Panel 4a). ×100 CD31 was positive，suggesting vascular endothelial cells(Panel 4b). ×40 NF was positive and showed that the axon was relatively well preserved(Panel 4c). ×100 Figure 5 Optical microscopy found no obvious demyelination Myelin sheath staining ×100

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的危險(xiǎn)因素主要包括導(dǎo)致血液淤滯、血管內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài)的各種因素，也有極少數(shù)病例無(wú)明顯基礎(chǔ)疾病或者危險(xiǎn)因素［3，6］。其中，局部感染致血管內(nèi)皮損傷和促凝途徑激活是重要危險(xiǎn)因素；此外，流行病學(xué)調(diào)查顯示，吸煙是導(dǎo)致心肌梗死的主要危險(xiǎn)因素［7］，可使血液中一氧化碳含量增加，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧性損傷、內(nèi)皮功能障礙、血脂異常和血小板活性增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成。本文患者入院時(shí)胸部CT顯示雙肺下葉后基底段墜積性肺炎，血常規(guī)顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞比例均明顯升高，提示存在較重的感染，加之吸煙史20余年（約20支/d），因此推測(cè)，感染和長(zhǎng)期大量吸煙是其顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的重要危險(xiǎn)因素。目前，顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的臨床診斷有一定難度。影像學(xué)檢查雖為最常用的診斷方法，但CT的敏感性和特異性均較低［8］，MRI較CT更敏感。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，血漿D-二聚體異常升高可以在缺乏影像學(xué)證據(jù)的情況下超早期預(yù)測(cè)顱內(nèi)靜脈竇血栓形成的發(fā)生［9］。D-二聚體是一種可溶性纖維蛋白降解產(chǎn)物，可以作為纖溶激活和血栓形成的特異性標(biāo)志物［10］，同時(shí)也可以作為敏感性和特異性均較高的顱內(nèi)靜脈竇血栓形成超早期預(yù)測(cè)因子［11］。抗凝治療過(guò)程中或停止治療后，測(cè)定D-二聚體有助于對(duì)復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，以提供個(gè)性化治療［12］。本文患者入院時(shí)血漿D-二聚體水平明顯升高，為診斷顱內(nèi)靜脈竇血栓形成提供重要依據(jù)，同時(shí)監(jiān)測(cè)D-二聚體表達(dá)變化也有助于確定后續(xù)溶栓治療的時(shí)間及效果評(píng)估。

鑒別診斷方面，顱內(nèi)靜脈竇血栓形成應(yīng)注意與以下疾病相鑒別。（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病：發(fā)病年齡相對(duì)更年輕；組織學(xué)形態(tài)較少見(jiàn)組織壞死，常見(jiàn)血管周圍淋巴“袖套”，典型病理特征為髓鞘脫失病灶內(nèi)軸索相對(duì)保留完好，周圍浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)被吞噬的髓鞘碎片，常可見(jiàn)具有診斷意義的含多個(gè)小核的反應(yīng)性星形細(xì)胞（Creutzfeldt星形細(xì)胞）；對(duì)激素治療更敏感。（2）原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（PACNS）：血管造影可見(jiàn)多灶性、節(jié)段性狹窄、擴(kuò)張，或軟腦膜中小動(dòng)脈呈“串珠狀”等典型改變；典型組織學(xué)形態(tài)為軟腦膜和皮質(zhì)淺層中小血管節(jié)段性壞死或肉芽腫性血管炎，血管周圍2層以上的成熟淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，管壁模糊不清，并在明顯增厚的內(nèi)膜中可見(jiàn)多核巨細(xì)胞，此外還可見(jiàn)腦水腫、缺血及噬神經(jīng)細(xì)胞現(xiàn)象等。（3）高級(jí)別膠質(zhì)瘤：影像學(xué)鑒別診斷顱內(nèi)靜脈竇血栓形成與高級(jí)別膠質(zhì)瘤較為困難，二者均表現(xiàn)為明顯的占位效應(yīng)；組織學(xué)形態(tài)，高級(jí)別膠質(zhì)瘤表現(xiàn)為正常腦組織結(jié)構(gòu)破壞，腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，細(xì)胞密度高，異型性明顯，核分裂象活躍，以及微血管增生和壞死；免疫組化染色可資鑒別。

抗凝治療是顱內(nèi)靜脈竇血栓形成最常用的治療方法［5］，急性期靜脈注射普通肝素（UFH）或皮下注射低分子量肝素抗凝，急性期后，再服用華法林等序貫抗凝至少3～6個(gè)月。前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，華法林預(yù)防復(fù)發(fā)性顱內(nèi)靜脈竇血栓形成安全、有效［13］。預(yù)后方面，由于腦靜脈與硬腦膜靜脈竇之間存在多支吻合，因此臨床表現(xiàn)和預(yù)后差異較大，從癥狀完全緩解至永久性神經(jīng)功能缺陷甚至因腦卒中和腦水腫死亡，病死率為5%～15%，有35%～85%的患者完全康復(fù)［14-15］。由此可見(jiàn)，預(yù)后主要取決于顱內(nèi)靜脈竇血栓形成部位和側(cè)支代償情況，預(yù)后不良危險(xiǎn)因素包括高齡、昏迷、顱內(nèi)壓明顯升高、感染或惡病質(zhì)、頑固性癲發(fā)作、肺栓塞等。

通過(guò)總結(jié)1例顱內(nèi)靜脈竇血栓形成患者的臨床病理學(xué)特征，以期提高臨床和病理科醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及重視，影像學(xué)或臨床未能及時(shí)正確診斷時(shí)，病理學(xué)檢查應(yīng)嚴(yán)守診斷的最后一關(guān)，盡可能做到早診斷，以為及時(shí)進(jìn)行抗凝治療爭(zhēng)取時(shí)間，從而改善患者預(yù)后。

利益沖突無(wú)