徐虹，陳輝，黃文杰*

1解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院全軍呼吸內(nèi)科中心，廣州 510010；2解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第940醫(yī)院衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)科，蘭州 730050

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)感染引起的急性呼吸道傳染病，人群具有普遍易感性，已被我國列為按甲類傳染病管理的乙類傳染病[1]。截至2021年1月5日，全球累計(jì)確診病例已超過8300萬，死亡病例超過180萬[2]。根據(jù)WHO報(bào)告，約80%的COVID-19患者為輕型，整體預(yù)后良好；20%為重型和危重型，預(yù)后差，病死率高[3]。本研究探討與重癥COVID-19患者的預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素，以為臨床早期識別重點(diǎn)患者并給予個(gè)體化干預(yù)提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年2－4月曾入住武漢火神山醫(yī)院重癥科(ICU)的重型和危重型COVID-19確診患者的臨床資料，根據(jù)轉(zhuǎn)歸情況分為存活組與死亡組。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合國家衛(wèi)生健康委員會頒布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》(試行第六版)中的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)[4]。COVID-19臨床分型標(biāo)準(zhǔn)：(1)普通型。具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)。(2)重型(符合下列任何一條)：①出現(xiàn)氣促，呼吸頻率≥30次/min；②靜息狀態(tài)下指氧飽和度≤93%；③動脈血氧分壓/吸氧濃度≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進(jìn)展(＞50%)者按重型管理。 (3)危重型(符合下列任何一條)：①出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他器官衰竭需ICU監(jiān)護(hù)治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)入院72 h內(nèi)死亡；(2)入院時(shí)存在意識障礙，無法采集病史且臨床資料不全。

1.4 臨床資料收集 通過電子病歷系統(tǒng)提取患者的個(gè)人資料、診斷、病歷記錄、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療方案等信息。血常規(guī)、乳酸脫氫酶(LDH)、α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)提取入院后連續(xù)3次檢查的結(jié)果，其他實(shí)驗(yàn)室檢查提取入院后第1次檢查的 結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用u檢驗(yàn)。采用受試者工作特征(ROC)曲線分析各指標(biāo)對預(yù)后的判斷效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 入院后曾入住ICU的患者共128例，排除入院后72 h內(nèi)死亡及資料不完整者6例，共122例納入本研究。其中男80例，女42例，年齡36～100(70.1±11.1)歲；入院首次分型：普通型14例，重型48例，危重型60例；住院期間最高分型：重型24例，危重型98例。死亡56例，存活66例，病死率45.9%。死亡組與存活組患者年齡、性別、主訴癥狀差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；死亡組合并冠心病的比例高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(19.6% vs. 7.6%，P=0.049，表1)。

表1 兩組重癥COVID-19患者一般資料比較Tab.1 General data of severe COVID-19 patients in two groups

2.2 兩組患者入院實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 如表2所示，死亡組入院時(shí)血小板計(jì)數(shù)(PLT)低于存活組(P=0.015)，C反應(yīng)蛋白(CRP)、腦鈉肽(BNP)水平高于存活組(P=0.027，P=0.007)，凝血酶原時(shí)間(PT)和凝血酶時(shí)間(TT)長于存活組(P＜0.001，P=0.037)，但兩組數(shù)值均在正常范圍。兩組血清鈣濃度均低于正常參考值(2.11～2.52 mmol/L)，但死亡組低于存活組(P=0.006)。

表2 兩組重癥COVID-19患者入院實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較Tab.2 Comparison of laboratory results of severe COVID-19 patients in two groups

2.3 兩組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEU)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYM)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、LDH、α-HBDH動態(tài)變化 存活組與死亡組第1次血常規(guī)檢查NEU、LYM差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但死亡組NLR明顯高于存活組(P=0.029)。動態(tài)觀察顯示，存活組LYM呈升高趨勢，NLR逐漸下降，死亡組LYM持續(xù)維持在低水平，NLR持續(xù)維持在高水平。兩組LDH、α-HBDH差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多次檢測死亡組LDH和α-HBDH水平均明顯高于存活組(P＜0.001，表3)。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果預(yù)測死亡結(jié)局的ROC曲線分析 對單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示，LDH、α-HBDH及第2、3次檢測的NEU預(yù)測死亡結(jié)局的價(jià)值較高，曲線下面積(AUC)＞0.7(圖1、表4)。

2.5 兩組治療情況比較 兩組患者治療情況如表5 所示。死亡組接受機(jī)械通氣及使用抗細(xì)菌藥治療的比例高于存活組(P＜0.05)。死亡組中6例未進(jìn)行有創(chuàng)機(jī)械通氣，其中3例因家屬拒絕氣管插管，僅予以無創(chuàng)通氣；2例高流量氧療和無創(chuàng)通氣后低氧改善，發(fā)生心源性猝死；1例予以高流量氧療，低氧改善后因腦干梗死猝死。兩組采用抗病毒、糖皮質(zhì)激素等治療的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。93.9%的存活組患者接受了中藥治療，明顯高于死亡組(37.5%，P＜0.001)。

表3 兩組重癥COVID-19患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果動態(tài)比較[M(Q1, Q3)]Tab.3 Dynamic data of laboratory indices of severe COVID-19 patients in two groups [M(Q1, Q3)]

圖1 LDH、α-HBDH、NEU預(yù)測重癥COVID-19患者死亡結(jié)局的ROC曲線Fig.1 ROC curve of LDH, α-HBDH and NEU for predicting the outcome of death of severe COVID-19 patients

表4 LDH、α-HBDH及NEU預(yù)測重癥COVID-19患者死亡結(jié)局的ROC曲線分析Tab.4 ROC curve analysis of LDH, α-HBDH and NEU for predicting the outcome of death of severe COVID-19 patients

表5 兩組重癥COVID-19患者治療情況比較[例(%)]Tab.5 Treatment for severe COVID-19 patients in two groups [n(%)]

3 討 論

COVID-19疫情發(fā)生以來，我國積極采取防控策略和措施，有效控制了本地傳播，但目前國際疫情形勢仍十分嚴(yán)峻。國內(nèi)外研究資料顯示，重癥COVID-19患者病死率高，而早期識別重癥患者、合理配置醫(yī)療資源有利于提高救治成功率[5-7]。多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，合并高血壓、心血管疾病、慢性腎病和糖尿病等常見慢性疾病以及高齡可能是導(dǎo)致COVID-19重癥化及死亡的重要誘因[5,8-10]。本研究將觀察對象限定為入住過ICU的重癥患者，平均年齡達(dá)70.1歲，超過70%的患者合并基礎(chǔ)疾病，最常見的為高血壓(56.1%)、糖尿病(26.2%)、冠心病(13.1%)，其中死亡組合并冠心病的比例明顯高于存活組，2例在低氧改善后發(fā)生心源性猝死，提示心血管疾病可能增加重癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

探索實(shí)驗(yàn)室檢查對患者預(yù)后的預(yù)警作用是臨床研究的熱點(diǎn)，據(jù)此建立病例分級管理系統(tǒng)具有重要的臨床和管理意義。血常規(guī)、CRP等是最早受到關(guān)注的檢驗(yàn)指標(biāo)，LYM下降被列入診斷標(biāo)準(zhǔn)，并被證實(shí)與病情嚴(yán)重程度相關(guān)[11-12]。中性粒細(xì)胞及CRP升高被認(rèn)為可能與炎癥風(fēng)暴有關(guān)，可以預(yù)測COVID-19患者重癥化及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。Lu等[13]總結(jié)了577例確診或疑似COVID-19住院患者的臨床特征，以年齡和CRP這兩個(gè)簡單指標(biāo)確定ACP指數(shù)，結(jié)果顯示，ACP指數(shù)與12 d死亡風(fēng)險(xiǎn)及病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。NLR判斷患者重癥化的作用得到了多項(xiàng)研究的支持，如Liu等[14]發(fā)現(xiàn)，年齡＞50歲且NLR≥3.13的COVID-19患者進(jìn)展為重癥的可能性大，應(yīng)盡快轉(zhuǎn)入ICU治療。本研究入組患者均為重癥，LYM中位數(shù)始終＜1.0×109/L，死亡組LYM明顯低于存活組，且動態(tài)觀察顯示，死亡組LYM持續(xù)維持在低水平，而存活組第2、3次檢測較入院時(shí)有所升高，NEU和LYM的變化特點(diǎn)與其他報(bào)道相似。 本研究同時(shí)證實(shí)NLR與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，3次檢測存活組患者NLR中位值均＞5，死亡組NLR中位值均＞13，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

重癥COVID-19患者存在凝血功能異常[15]，主要表現(xiàn)為凝血激活、纖溶抑制，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)PLT計(jì)數(shù)減少、PT輕度延長、D-二聚體升高。Tang等[16]對183例COVID-19患者的凝血指標(biāo)進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，約71%的死亡病例在病程中滿足彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而存活患者中僅0.6%滿足DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究入組患者除D-二聚體水平升高外，PLT、PT、TT檢測的中位值均在正常范圍，似乎未表現(xiàn)出明顯的凝血功能異常，但死亡組PLT計(jì)數(shù)明顯低于存活組，PT、TT檢測值大于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床實(shí)際工作中，重癥患者的凝血功能隨病情及治療方案的變化可發(fā)生明顯改變，本研究未動態(tài)監(jiān)測凝血功能，也未能確定凝血功能檢測時(shí)間點(diǎn)與病程的關(guān)系，因此，本研究收集的數(shù)據(jù)用于判斷凝血功能與預(yù)后的關(guān)系具有較大的局限性。

多項(xiàng)臨床研究顯示，重癥COVID-19患者心肌損傷指標(biāo)(包括CK、LDH、cTnI、MYO、BNP等)較輕癥患者升高[17-19]。上海援鄂醫(yī)療隊(duì)對武漢金銀潭醫(yī)院188例COVID-19患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)COVID-19患者入院時(shí)cTnI、CK-MB、LDH、α-HBDH水平較高，且與患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[20]。Yan等[21]回顧性分析武漢同濟(jì)醫(yī)院收治的404例COVID-19患者的血液樣本數(shù)據(jù)，并通過機(jī)器學(xué)習(xí)工具對預(yù)測COVID-19患者存活率的生物標(biāo)志物進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，LDH預(yù)測生存率的準(zhǔn)確性超過90%。LDH升高與各種疾病中發(fā)生的組織分解有關(guān)，LDH主要有5種同工酶，其中LDH1、LDH2主要來源于心臟，LDH3主要來源于肺、脾臟，LDH4、LDH5主要來源于肝臟和骨骼肌，臨床測定的α-HBDH實(shí)際是LDH1和LHD2的活性之和。cTnI和CK-MB用于診斷心肌損傷具有很高的敏感性和特異性，臨床價(jià)值優(yōu)于LDH。本研究觀察到，cTnI和CK-MB升高的患者，其LDH和α-HBDH水平均升高，而超過50%的LDH和α-HBDH升高患者，其CK-MB及cTnI檢測結(jié)果正常，提示LDH和α-HBDH升高并不總對應(yīng)心肌損害，可能與病毒導(dǎo)致的多系統(tǒng)損害及炎癥反應(yīng)等有關(guān)。

由于缺乏生存時(shí)間數(shù)據(jù)，本研究采用ROC曲線初步探索預(yù)測重癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)有價(jià)值的臨床指標(biāo)，結(jié)果顯示，符合AUC＞0.7標(biāo)準(zhǔn)的參數(shù)僅有LDH、α-HBDH、NEU。3次LDH和α-HBDH檢測的ROC曲線分析結(jié)果相似，重復(fù)性較好。入院首次NEU檢測兩組無差異，隨后死亡組NEU升高明顯，第2、3次檢測結(jié)果預(yù)測死亡風(fēng)險(xiǎn)的AUC＞0.7，但敏感度＜70%。NEU水平還可能受激素治療、合并細(xì)菌感染等其他情況影響，其意義需謹(jǐn)慎判斷。

本研究所有患者均給予呼吸支持治療，兩組呼吸支持方式的差異主要與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，給予有創(chuàng)通氣前，多數(shù)患者接受了高流量氧療和(或)無創(chuàng)通氣治療。由于資料有限，本研究未探討不同呼吸支持治療方式及其合理轉(zhuǎn)換對預(yù)后的影響。藥物治療的差異主要表現(xiàn)在抗細(xì)菌藥物和中藥的使用。89.3%的患者接受了抗細(xì)菌治療，但病原學(xué)資料不完整，以經(jīng)驗(yàn)性治療為主。存活組與死亡組中藥使用率差異明顯(93.9% vs. 37.5%)，但不能排除醫(yī)師根據(jù)患者進(jìn)食等情況主動選擇導(dǎo)致的偏倚，中藥對死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響需要進(jìn)一步通過臨床對照試驗(yàn)進(jìn)行 驗(yàn)證。

本研究為回顧性分析，存在難以避免的局限性，但仍能給臨床醫(yī)師以下啟示：重癥COVID-19多為高齡及有基礎(chǔ)疾病的患者，持續(xù)的LYM降低和NLR升高是其顯著的臨床特征，LDH和α-HBDH持續(xù)升高的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)予以特別重視，并及時(shí)給予個(gè)體化治療，以降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。