劉宣辰 趙偉鵬 史業(yè)輝 汪旭 李淑芬 郝春芳 陸寧 賈巖 王昊天 佟仲生

對于約70%激素受體（hormone receptor，HR）陽性的乳腺癌患者［1］，推薦使用內(nèi)分泌治療［2］。但內(nèi)分泌治療的耐藥極大地降低了患者獲益。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌治療耐藥與cyclin-D1-CDK4/6信號通路的異常激活有關(guān)，CDK4/6抑制劑通過抑制cyclin-D1-CDK4/6信號通路抑制細(xì)胞增殖，顯著改善內(nèi)分泌治療耐藥，提高患者的生存期，且不良事件可控［3］。中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南（2020年），將CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療作為HR陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療Ⅰ類推薦。

哌柏西利是全球首個上市的CDK4/6抑制劑，國外真實世界研究已開展［4-5］，但尚無針對國內(nèi)患者的研究數(shù)據(jù)。本研究通過分析哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療在HR陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌的療效與安全性，探討影響哌柏西利療效的臨床因素，為國內(nèi)患者使用哌柏西利提供更多的參考。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2018年9月至2019年12月78例于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院行哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的HR陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌患者的臨床資料，中位年齡為58（35～84）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：1）具有相對完整的臨床數(shù)據(jù)：年齡、初診分期、月經(jīng)狀態(tài)、轉(zhuǎn)移部位、治療方案等；2）完整的隨訪數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）雙乳腺癌；2）合并其他惡性腫瘤；3）臨床資料不完整；4）失訪。

1.2 方法

1.2.1 雌、孕激素受體及HER-2檢測 采用免疫組織化學(xué)法檢測雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR），核染色陽性率≥1%定義為陽性，ER/PR陽性定義為HR陽性。HER-2評價采用美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）和美國病理學(xué)家學(xué)會（CAP）推薦的評分系統(tǒng)：HER-2染色0/+為陰性，+++為陽性，++需進(jìn)行熒光原位雜交（FISH）測試，若FISH陽性表示HER-2陽性，反之陰性。

1.2.2 研究終點 采用實體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1進(jìn)行療效評價，療效分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。主要終點無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），次要終點客觀緩解率（objective response rate，ORR）和臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）。ORR療效評價為CR和PR的患者例數(shù)占總例數(shù)的比值。CBR療效評價為CR、PR和SD維持超過6個月的患者例數(shù)占總例數(shù)的比值。臨床不良反應(yīng)根據(jù)美國國家癌癥研究所共同毒性標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTC 4.03進(jìn)行評估。

1.2.3 隨訪 通過門診復(fù)查，住院檢查或電話詢問進(jìn)行隨訪，中位隨訪時間為12（2～18）個月，中位PFS為7（5.7～8.3）個月。末次隨訪時間為2020年5月。1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，采用Log-rank法進(jìn)行單因素分析，采用Cox比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行多因素分析。χ2檢驗和Fisher 精確檢驗用于比較不同組之間的ORR 及CBR。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床病理特征

患者行哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療前出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移為59.0%（46/78）；轉(zhuǎn)移部位數(shù)目≥2處占69.2%（54/78）；44.9%（35/78）患者行哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療前已接受多線治療；59.0%（46/78）患者既往接受過解救化療；91.9%（71/78）患者哌柏西利的起始劑量為125 mg；使用哌柏西利聯(lián)合氟維司群的患者較多，其次為聯(lián)合芳香化酶抑制劑（表1）。

表1 78例HR陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌患者臨床病理特征

2.2 預(yù)后分析

單因素分析顯示，轉(zhuǎn)移部位數(shù)目、既往解救治療線數(shù)、是否行解救化療與哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的PFS相關(guān)（P＜0.05，表2），轉(zhuǎn)移部位數(shù)目越少（P=0.006）、既往解救治療線數(shù)越少（P=0.001）的患者PFS 越長。與既往接受解救化療的患者相比，未接受解救化療的患者PFS 更長（P＜0.001，圖1～4）。Cox 多因素分析表明，轉(zhuǎn)移部位數(shù)目、既往解救治療線數(shù)和是否行解救化療是哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的PFS 獨立影響因素（P＜0.05，表3）。

表2 78例HR陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌患者的單因素分析

2.3 療效評價

78 例患者中60 例的病灶可測量，結(jié)果顯示總體ORR為36.7%（22/60），CBR為73.3%（44/60），其中1例CR（1.7%）、21 例PR（35.0%）、29 例SD（48.3%）、9 例PD（15.0%）。患者既往使用解救治療＜2線與≥2線相比，有更好的ORR（P＜0.001，表4）。

圖1 轉(zhuǎn)移部位數(shù)目的PFS比較

圖2 既往解救治療線數(shù)的PFS比較

圖3 是否行解救化療的PFS比較

圖4 是否單純骨轉(zhuǎn)移的PFS比較

2.4 不良事件

不良事件中的中性粒細(xì)胞減少為96.2%（75/78）最常見，3～4級占62.8%（49/78）。14.1%（11/78）患者因3～4級白細(xì)胞/中性粒細(xì)胞減少調(diào)整用藥劑量，其中10 例由125 mg/d 減量至100 mg/d、1 例由125 mg/d減量至100 mg/d后再減量至75 mg/d。非血液學(xué)不良事件中乏力最常見，其次為口腔黏膜炎。不良事件引起的停藥率為7.7%（6/78），3例因Ⅳ度骨髓抑制、2例因4 級白細(xì)胞減少、1 例因4 級血小板減少中斷用藥。見表5。

表3 78例HR陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌患者的多因素分析

表4 60例HR陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌患者的ORR、CBR比較

表5 78例HR陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌患者的不良事件

3 討論

CDK4/6 抑制劑為HR 陽性、HER-2 陰性晚期乳腺癌治療提供了新的選擇。Finn 等［6］的PALOMA-1研究結(jié)果表明，一線使用哌柏西利聯(lián)合來曲唑較來曲唑單藥顯著延長HR陽性、HER-2陰性乳腺癌患者的PFS（20.2 個月vs. 10.2 個月，HR=0.488；95%CI：0.319～0.748；P=0.000 4）。基于該研究結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了哌柏西利聯(lián)合來曲唑一線用于HR陽性、HER-2陰性乳腺癌的治療。隨后其他兩種CDK4/6 抑制劑也取得同樣出色的療效［7-8］，使CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療成為HR陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌的首選。

本研究發(fā)現(xiàn)，既往解救治療線數(shù)是哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療療效的獨立影響因素，隨著既往解救治療線數(shù)的增加，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的PFS降低。Finn等［9］的PALOMA-2研究結(jié)果顯示，晚期一線治療使用哌柏西利聯(lián)合來曲唑的中位PFS 為27.6 個月，Loibl等［10］的PALOMA-3研究顯示，晚期二線治療使用哌柏西利聯(lián)合氟維司群的中位PFS 達(dá)9.5 個月。而Ban等［11］的研究結(jié)果顯示，既往解救治療線數(shù)≥4線的患者中位PFS 為4.8 個月。上述結(jié)果表明，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療在HR陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌患者中使用越早療效越好，與本研究結(jié)果基本一致。國內(nèi)哌柏西利因上市較晚，本研究顯示44.9%（35/78）患者行哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療前已接受多線治療，故本研究的中位PFS短于既往臨床研究。

Turner等［12］的PALOMA-3研究結(jié)果表明，既往未使用解救化療的患者行哌柏西利聯(lián)合氟維司群治療后的中位OS 長于使用解救化療的患者（46.2 個月vs.25.6 個月）。與上述結(jié)果類似，本研究中既往未使用解救化療患者的PFS 更長。這表明使用解救化療可能會減弱后續(xù)哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療的療效。

骨轉(zhuǎn)移在HR陽性、HER-2陰性患者中較多見。Finn等［9］研究顯示，單純骨轉(zhuǎn)移亞組中，哌柏西利+來曲唑組的中位PFS顯著長于安慰劑+來曲唑組（36.2個月vs.11.2個月，HR=0.406，P＜0.05）。本研究顯示，單純骨轉(zhuǎn)移患者的中位PFS長于非單純骨轉(zhuǎn)移者（NRvs.7個月），雖差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但可提示哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療對于單純骨轉(zhuǎn)移HR陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌的療效較好。

本研究顯示不良事件可控，最常見的不良事件是中性粒細(xì)胞減少（96.2%），主要為3～4級（62.8%），與Finn等［6］研究中的中性粒細(xì)胞減少占75%、3～4級為54%和Loibl 等［10］研究中的中性粒細(xì)胞減少占81%，3～4級為65%的結(jié)果類似。本研究14.1%患者因不良事件調(diào)整用藥劑量，與Taylor-Stokes等［13］研究結(jié)果的14.4%相近，但低于另外兩項研究的藥物劑量調(diào)整率36%［9］和34%［10］，可能是因藥物起始劑量均為125 mg/d，而本研究及Taylor-Stokes 等［13］研究中的部分患者的起始劑量為100 mg/d及75 mg/d。本研究不良事件停藥率7.7%（6/78），與Varella 等［14］研究結(jié)果相近（7.6%）。

綜上所述，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療對既往解救治療線數(shù)少、未行解救化療的患者有更好的療效，且不良事件可控。本研究存在樣本量較小且隨訪時間不足的局限性，今后將繼續(xù)擴大樣本量并進(jìn)一步隨訪，進(jìn)行更全面的分析。