劉宏艷 魏華

【摘 要】 強直性脊柱炎的發(fā)病與基因組成、感染因子和免疫反應(yīng)功能障礙等因素相關(guān)。目前研究證實，人類白細胞抗原（HLA）-B27基因與強直性脊柱炎存在極強的相關(guān)性，并已被納入國際脊柱關(guān)節(jié)炎評估協(xié)會（ASAS）推薦的中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎診斷標準中;此外，其他易感基因如腫瘤壞死因子-α、低分子量蛋白酶、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨基酸肽酶-1、白細胞介素-23/白細胞介素-17等相關(guān)基因在強直性脊柱炎的發(fā)病中也發(fā)揮重要作用。

【關(guān)鍵詞】 脊柱炎，強直性;易感基因;HLA-B27;發(fā)病機制;研究進展;綜述

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種主要累及骶髂、脊柱關(guān)節(jié)等軸性關(guān)節(jié)的慢性炎癥性疾病，以骶髂關(guān)節(jié)炎、脊柱炎為特征，也可出現(xiàn)周圍關(guān)節(jié)、肌腱末端等關(guān)節(jié)組織病變[1]。AS的組織病理特征包括關(guān)節(jié)滑膜和韌帶附著點的慢性炎癥、炎癥細胞增生、血管翳形成、骨侵蝕、關(guān)節(jié)囊和組織纖維化、骨化，最終發(fā)展為關(guān)節(jié)強直[2]。腰背部疼痛、晨僵為AS患者的早期癥狀，晚期患者可發(fā)生脊柱強直和畸形，給患者的勞動能力、生活質(zhì)量、經(jīng)濟造成嚴重影響。臨床上AS的診斷主要依據(jù)其癥狀、體征和影像學(xué)檢查，但由于其起病緩慢而隱匿，影像學(xué)上出現(xiàn)明顯的骶髂關(guān)節(jié)破壞時已非疾病早期，嚴重影響疾病的診治及預(yù)后?；陂L期的研究發(fā)現(xiàn)，AS是由多基因共同作用的遺傳性疾病，遺傳風(fēng)險度 > 90%。因此，了解AS的遺傳易感基因?qū)ρ芯科浒l(fā)病機制及探索新的治療方法至關(guān)重要。

1 主要組織相容性復(fù)合體（MHC）基因

MHC基因是基因組中基因密度最高的區(qū)域之一，也是免疫應(yīng)答發(fā)生的重要部分。近年來，通過高密度單核苷酸多態(tài)性（SNP）芯片分析大力推動了MHC區(qū)域的關(guān)聯(lián)研究，并發(fā)現(xiàn)MHC編碼的變異對AS的遺傳風(fēng)險影響為20.44%[3]。在MHC區(qū)域中與AS存在相關(guān)性的基因主要包括：人類白細胞抗原（HLA）-B27、HLA-B60、HLA-DRB1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、低分子量蛋白酶體（LMP）等，以下主要對其中幾個基因總結(jié)近幾年的研究成果及最新觀點。

1.1 HLA-B27基因 HLA-B27是第一個被證實與AS易感性密切相關(guān)的特定分子。在全球范圍內(nèi)，針對不同人種、民族和區(qū)域的研究結(jié)果既有極大的相似性，又有差異性。但總體而言，AS患者HLA-B27基因檢出率高達58%～97%，而健康者HLA-B27基因攜帶率僅為l%～8%[4]。在診斷上，HLA-B27與AS的發(fā)生有強相關(guān)性;在風(fēng)險上，HLA-B27陽性者患AS的風(fēng)險是陰性者的300倍[5]。而對于HLA-B27陽性者而言，TREML2基因突變又是導(dǎo)致其發(fā)展為AS的易感基因之一[6]。

目前，已知的HLA-B27等位基因為HLA-B27*01到HLA-B27*106，根據(jù)其增加和降低關(guān)節(jié)激肽親和力的作用分為易感等位基因和保護等位基因。其中，HLA-B27*02、HLA-B27*04和HLA-B27*05被稱為AS的

易感等位基因，而HLA-B27*06、HLA-B27*09被稱為AS的相對保護等位基因?，F(xiàn)隨著基因工程技術(shù)的進步與發(fā)展，HLA-B27等位基因的相關(guān)性研究取得了驚人突破。在中國的一項研究中，MA等[7]開發(fā)了一種新的序列特異性引物高分辨聚合酶反應(yīng)（PCR-SSP）技術(shù)來識別HLA-B27等位基因，并發(fā)現(xiàn)HLA-B27*07與AS患者關(guān)節(jié)外表現(xiàn)和家族遺傳史相關(guān)，HLA-B27*05與男性發(fā)病相關(guān)。在此基礎(chǔ)上，HLA-B27*05又被發(fā)現(xiàn)與AS患者早發(fā)髖關(guān)節(jié)強直相關(guān)，并可使用其作為AS早發(fā)髖關(guān)節(jié)強直早期診斷的重要參考指標[8]。

目前，HLA-B27在AS發(fā)病機制中的作用尚不明確，存在分子模擬假說、未折疊蛋白假說、致關(guān)節(jié)肽假說、免疫耐受失敗假說等，各種假說之間相互獨立且重疊，但其中仍有部分環(huán)節(jié)缺乏理論支持，其最終機制尚需進一步研究證實。

1.2 TNF-α相關(guān)基因 TNF-α又稱惡病質(zhì)素，位于6P21.3。1995年，BRAUN等[9]最早通過對AS患者骶髂關(guān)節(jié)活檢研究發(fā)現(xiàn)，患者骶髂關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)可檢測到大量的TNF-α mRNA，從而開啟了TNF-α和AS的相關(guān)性研究。在TNF-α基因多態(tài)性與AS的相關(guān)性研究中，JI等[10]發(fā)現(xiàn)，TNF-α（-308）GA + AA基因型與AS疾病進展程度相關(guān)，TNF-α（-850、-857）基因多態(tài)性與AS易感性相關(guān)，而其攜帶的CC基因型和C等位基因可能是AS的保護基因。當然，在TNF-α與AS的相關(guān)性研究中，并非所有研究結(jié)果均一致，有時甚至出現(xiàn)如VERJANS等[11]少數(shù)相反的研究結(jié)果?，F(xiàn)階段，TNF-α被認為是AS發(fā)病過程中關(guān)鍵的促炎因子之一，參與了關(guān)節(jié)初始炎癥、骨降解、新骨生長和關(guān)節(jié)融合作為修復(fù)嘗試的過程[12]。當然，TNF-α除作為炎癥因子外，也是AS生物治療的靶點。應(yīng)用TNF-α抑制劑可以有效控制大多數(shù)AS患者的臨床癥狀及全身炎癥反應(yīng)，對延緩脊柱結(jié)構(gòu)進展也發(fā)揮至關(guān)重要的作用[13]，改善了關(guān)節(jié)炎的治療現(xiàn)狀，成為臨床不可或缺的藥物之一。

除了研究TNF-α在AS中的作用，對TNF超家族結(jié)構(gòu)相關(guān)細胞因子進一步行基礎(chǔ)生物學(xué)研究，更有助于了解這些細胞因子的病理生理作用。目前，與AS易感性相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）及其相關(guān)受體（TRAIL-R）軸活性缺陷已在動物實驗和臨床研究中順利開展[14]。在動物實驗中，已經(jīng)證明TRAIL是通過TRAIL-R1和TRAIL-R2誘導(dǎo)小鼠CD8+ T細胞凋亡;在AS患者中，TRAIL-R2使間充質(zhì)干細胞凋亡增加，導(dǎo)致細胞的免疫抑制潛力大幅度降低，被認為是AS發(fā)病的因素之一[15]。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)TRAIL-R1[16]、TRAIL-R2[15]、TRAIL-mRNA和sTRAIL（可溶性TRAIL）[17]在AS患者中水平顯著高于健康對照組;但由于TRAIL-1在AS中的病理生理機制尚不明確，因此，AS患者中TRAIL-1水平持續(xù)顯著升高的原因值得進一步研究。

1.3 LMP基因 LMP基因編碼了蛋白酶體亞基，是一種多聚酶復(fù)合物，可以將蛋白質(zhì)降解為肽，參與MHCⅠ類分子抗原呈遞過程中抗原的漿胞處理。LMP2和LMP7亞基是HLA編碼的干擾素誘導(dǎo)蛋白，其中，LMP2編碼LMP2A和LMP2B兩個等位基因[18]。目前，LMP基因多態(tài)性影響AS和其他自身免疫性疾病易感性的機制尚不清楚，有可能是LMP2或LMP7基因多態(tài)性通過影響可用肽譜來影響HLA-B27個體的疾病表達，首先通過與HLA-B27結(jié)合，然后通過呈遞給自身反應(yīng)性細胞毒性T細胞導(dǎo)致AS發(fā)病。對挪威AS患者LMP2基因多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)，在AS患者中LMP2B與急性前葡萄膜炎（AAU）發(fā)病相關(guān)[19]。然而，一項針對亞洲和高加索人群的Meta分析發(fā)現(xiàn)，LMP2Cofl多態(tài)性和AS相關(guān)，但與AAU無關(guān)[20]。以上研究結(jié)果顯示，LMP2基因多態(tài)性與AS相關(guān)，但具體位點及表現(xiàn)可能不同，提示其具有異質(zhì)性，而地理差異和基因變異差異可能是造成異質(zhì)性的主要原因;因此，尚需對不同民族行進一步研究。

免疫蛋白酶體抑制劑可減緩不同自身免疫性疾病（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、橋本甲狀腺炎）動物模型的疾病進展[21]。LMP7抑制劑主要影響自身免疫性疾病發(fā)生、發(fā)展的兩條途徑，途徑一：LMP7抑制劑阻止幼稚T輔助細胞向體外極化的Th細胞分化，從而減少白細胞介素（IL）-17的分泌。途徑二：LMP7抑制劑特異性抑制T細胞抗原受體（TCR）激活的T細胞和內(nèi)毒素刺激人外周血管細胞和小鼠脾細胞，進而大幅度減少促炎細胞因子的釋放[22]。兩條途徑分別通過抑制促炎細胞因子的分泌和釋放來延緩疾病的進展，發(fā)揮著不可忽視的作用，提示其是一個有前途的治療自身免疫性疾病的藥物靶點。

2 非MHC基因

目前，除HLA-B基因外，還存在至少36個基因座與AS相關(guān)，主要包括非MHC基因以及HLA-B27基因以外的其他HLA-B等位基因，且已發(fā)現(xiàn)超過114個非MHC編碼的變異對AS遺傳風(fēng)險的影響為7.38%[3]。在非MHC區(qū)域中與AS相關(guān)的基因尤以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨基肽酶-1（ERAP-1）和IL-23/IL-17免疫通路相關(guān)基因為主。

2.1 ERAP-1相關(guān)基因 ERAP-1是鋅金屬肽酶M1家族中的一員，發(fā)現(xiàn)于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，編碼于5p15，可優(yōu)先切割長度超過9個氨基酸的肽段，而對8個氨基酸的肽段或更短的肽段失去活性，在氨基肽酶中發(fā)揮獨特的作用，被稱為“分子標尺”。相反，ERAP-2更擅長切割短肽，對長肽的切割效率大幅度降低[23]。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）帶來了一項有望闡明MHCⅠ類分子在疾病中致病作用的新發(fā)現(xiàn)，即ERAP-1和ERAP-2是MHCⅠ相關(guān)疾病的突出危險因素[24]，其中，ERAP-1被認為是與AS相關(guān)性最強的非MHC基因，約占AS遺傳總風(fēng)險的26%[25]。ERAP-1和ERAP-2在氨基酸序列及三維結(jié)構(gòu)上存在許多相似之處，具有50%的同源性，ERAP-2也已被證實能夠以相同的方式來補充ERAP-1介導(dǎo)的前體肽修剪[26]，在AS發(fā)病當中與ERAP-1具有協(xié)同作用。在ERAP-1基因多態(tài)性與AS的相關(guān)性研究中，一項針對中國人群的Meta分析研究了10個SNP位點（rs27980、rs27037、rs7711564、rs27434、rs27582、rs27044、rs30187、rs10050860、rs2287987、rs7711564），結(jié)果顯示，rs27037T是AS的危險位點，而rs30187C是AS的保護位點，其他8個位點與AS發(fā)病并無相關(guān)性[27]。

有臨床研究顯示，ERAP-1與AS的關(guān)聯(lián)僅限于HLA-B27陽性患者，并認為在HLA-B27基因缺失的情況下兩者之間并無關(guān)聯(lián)[28]。同時，體外實驗也進一步證實了只有AS相關(guān)HLA-B27亞型存在時ERAP-1功能才可改變細胞蛋白表達[25]。雖然ERAP-1與HLA-B27之間相互作用的機制尚不明確，但已知的是ERAP-1的活性降低了HLA-B27分子的穩(wěn)定性，ERAP-1可以通過與AS相關(guān)的HLA-B27亞型而不是與AS無關(guān)的HLA-B27亞型來處理肽的表達，從而導(dǎo)致AS發(fā)生[29]。也有學(xué)者認為，對于HLA-B27陽性的AS患者，在抗原呈遞細胞時，ERAP-1多態(tài)性可以改變與HLA-B27結(jié)合的肽段的序列和長度，沉默的ERAP-1可以抑制HLA-B27自由重鏈（FHC）在細胞膜表面的表達和Th17細胞的活化，從而導(dǎo)致AS的發(fā)生[30]。CORTES等[31]研究也發(fā)現(xiàn)，ERAP-1多態(tài)性在AS中與HLA-B27和HLA-B40基因存在密切的交互作用，且此組合是目前發(fā)現(xiàn)的交互作用最強的基因?qū)Α?/p>

2.2 IL-23/IL-17免疫通路相關(guān)基因 輔助性T細胞（Th細胞）可表達TCR-αβ和CD4+分子，識別抗原受MHCⅡ類分子的限制，對機體免疫具有重要的調(diào)節(jié)功能。Th17是近年新發(fā)現(xiàn)的Th亞群，主要分泌IL-17。IL-17是皮膚和黏膜防御各種微生物的關(guān)鍵，能夠耐受體內(nèi)微生物群。IL-23由腸道上皮分泌，其信號傳導(dǎo)會增加下游IL-17和IL-22的分泌[32]。首個被發(fā)現(xiàn)的IL-23的應(yīng)答細胞為Th17細胞，后續(xù)發(fā)現(xiàn)γδT細胞、肥大細胞、固有淋巴細胞和NK細胞也對IL-23起調(diào)節(jié)作用，并且不同IL-23應(yīng)答細胞對AS發(fā)病機制所起的作用可能受病灶部位和微環(huán)境影響[33]。

IL-17通常被認為與銀屑病、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病有關(guān)，但在骨水平上，IL-17可以直接或通過與RANKL相互作用來刺激破骨細胞，發(fā)生骨侵蝕，導(dǎo)致骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松，最常見于AS患者。近年來，隨著高通量技術(shù)的進步，使得IL-23/IL-17免疫通路相關(guān)基因與AS的相關(guān)性備受關(guān)注，并取得了一致的研究結(jié)果。在HLA-B27轉(zhuǎn)基因鼠的脊柱關(guān)節(jié)炎模型中發(fā)現(xiàn)，IL-23/IL-17免疫通路明顯活化，未折疊與錯誤折疊的HLA-B27蛋白均可使巨噬細胞活化，促進IL-23分泌[34]。除動物實驗外，AS患者血清中IL-16、IL-23和轉(zhuǎn)化生長因子-β含量也明顯升高，且IL-23含量與IL-17呈明顯正相關(guān)[35]。IL-17主要作用于炎癥反應(yīng)的效應(yīng)期，增強T細胞在成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞和上皮細胞中的啟動，促進IL-1、IL-6、IL-8、TNF等多種炎癥因子的釋放，發(fā)揮致炎作用;反過來，這些炎癥因子也可正反饋地與IL-17產(chǎn)生協(xié)同作用，從而放大炎癥，GWAS也將多個與IL-17相關(guān)的基因鑒定為AS發(fā)展的危險基因[36]。如中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎患者骶髂關(guān)節(jié)SPARCC評分與IL-6水平呈明顯正相關(guān)，臨床上可將IL-6作為監(jiān)測骶髂關(guān)節(jié)病變的血清標志物[37]。IL-10基因位于1號染色體1q31-q32，其在AS患者中水平明顯高于健康對照組[38]，而后對該區(qū)域的多個SNP位點研究發(fā)現(xiàn)，-1082G/A、-819C/T、-592C/A均與AS發(fā)病相關(guān)[39]。較高的IL-22基因拷貝數(shù)變異可引起AS骨質(zhì)增生的病理過程，而較低的基因拷貝數(shù)又可能是AS的保護因子[40]。IL-22基因拷貝數(shù)變異的高低對AS患者存在截然不同的影響，其臨界值尚需進一步的檢測研究。

3 其他基因

除上述基因外，一些新的基因亦被發(fā)現(xiàn)與AS相關(guān)。有研究顯示，miR-155[41]、miR-214[42]均可導(dǎo)致AS發(fā)病。IRF8基因啟動子的異常甲基化也可通過調(diào)節(jié)mRNA的表達進而促進AS的發(fā)生[43]。近期，LIAO等[44]研究發(fā)現(xiàn)，酪氨酸激酶（JAK）-1和JAK-3的表達與AS患者炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)，而后，又發(fā)現(xiàn)軸突導(dǎo)向蛋白（Sema）3A與AS發(fā)病呈正相關(guān)，與Sch?ber檢驗呈負相關(guān)，且可作為AS關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的預(yù)測指標。新的研究可能尚存在局限性，但為進一步闡明其發(fā)病機制提供了新的方向與觀點。

4 小 結(jié)

總之，AS的發(fā)生、發(fā)展較為復(fù)雜，由多種易感基因共同影響著疾病的發(fā)生與演變;但其機制尚不明確，目前仍需大量開展高精度、大樣本、深層次的關(guān)聯(lián)研究，為AS致病位點的確定提供可靠支撐，為闡明AS的發(fā)病機制提供理論基礎(chǔ)，為AS的診斷與治療提供新的方法與靶點。

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收稿日期：2020-09-07;修回日期：2020-10-15