吳迎峰，葉繼鋒

(1.永嘉縣婦幼保健院，浙江永嘉 325100；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院/育英兒童醫(yī)院，浙江溫州 325000)

藥物熱是患者使用一種或多種藥物直接或間接引起的發(fā)熱，是常見的藥源性疾病，占住院發(fā)熱患者10%左右[1]，抗菌藥物是導(dǎo)致藥物熱最常見的藥物[2]。目前臨床上對于藥物熱尚無特異性的診斷標準[3]，早期很難明確診斷，容易誤診為原發(fā)疾病未控制而聯(lián)合用藥、延長藥物療程，結(jié)果導(dǎo)致患者病情拖延、增加醫(yī)療成本、引發(fā)新的不良反應(yīng)等。本文報道臨床藥師參與會診的不明原因反復(fù)發(fā)熱患兒1例，通過查閱相關(guān)文獻，確診為萬古霉素所致藥物熱，并對患兒進行藥學(xué)干預(yù)，最終痊愈。

1 病例資料

患兒，男，9個月。因“發(fā)熱2周”于2018年8月28日收治入院?；純?周前著涼后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動于 38～39 ℃，最高達40 ℃，偶有寒顫，無驚厥，病初3 d咳嗽(不劇烈，無咳痰)、鼻塞、流涕(白色稀水樣)、打噴嚏，無氣促、發(fā)紺，無嘔吐、腹瀉，無排尿哭吵，當?shù)卦\所予以口服藥物對癥處理(具體藥物不詳)，咳嗽、流涕等癥狀消失，體溫仍有升高。8月27日急診血常規(guī)檢查結(jié)果示：C反應(yīng)蛋白(CRP)74.00 mg/L，白細胞計數(shù)(WBC)17.1×109/L，中性粒細胞百分比(N%)42.4%。入院體格檢查：體溫39.3 ℃，脈搏136次/分，呼吸45次/分，血壓84/50 mm Hg，體質(zhì)量11 kg?；純荷裰厩?，精神可，面色紅潤；無鼻翼扇動，無點頭呼吸，三凹征(-)；全身未及淋巴結(jié)腫大，咽稍充血；兩肺呼吸音粗，對稱，未聞及明顯干濕啰音，兩肺叩診呈清音；心音中，心律齊，心前區(qū)未聞及明顯病理性雜音；腹平軟，肝脾肋下未及，神經(jīng)系統(tǒng)反射陰性，卡疤(+)，尿道口無充血。入院診斷：發(fā)熱待查，上呼吸道感染，敗血癥？尿路感染？顱內(nèi)感染？

2 治療經(jīng)過

患兒8月28日收治入院后，積極完善各項相關(guān)檢查，送檢血培養(yǎng)、咽拭子培養(yǎng)、中段尿培養(yǎng)等，給予頭孢曲松靜脈給藥抗感染、清開靈顆?？诜鍩峤舛尽⒉悸宸铱诜鞈乙和藷岬葘ΠY處理。

9月1日(入院第5天)，患兒仍發(fā)熱，體溫波動于38～39 ℃。血常規(guī)：CRP 33.00 mg/L，WBC 15.3×109/L，N 38.8%。尿培養(yǎng)、咽拭子、胸片結(jié)果回報均無異常，血培養(yǎng)結(jié)果回報甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)。患兒敗血癥診斷明確，病原明確，調(diào)整抗生素為萬古霉素(穩(wěn)可信，禮來制藥)0.15 g，q8h。

9月5日(入院第9天)，患兒仍有發(fā)熱，但體溫高峰較前明顯下降，血常規(guī)結(jié)果回報：CRP 8.00 mg/L，WBC 9.6×109/L，N 23.7%。腦脊液常規(guī)回報無異常，腦脊液培養(yǎng)陰性，不支持顱內(nèi)感染，患兒血象恢復(fù)正常，考慮治療有效，繼續(xù)萬古霉素抗感染治療。

9月8日(入院第12天)，患兒體溫恢復(fù)正常。考慮敗血癥療程未足，繼續(xù)萬古霉素抗感染治療。

9月10日下午(萬古霉素使用第10天)，患兒突發(fā)高熱，最高體溫39.6 ℃。9月11日，患兒仍發(fā)熱，最高體溫38.9 ℃，查體：神志清，精神可，面色紅潤；無鼻翼扇動，無點頭呼吸，三凹征(-)；兩肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音；患兒一般情況可，生命體征穩(wěn)定。復(fù)查血常規(guī)：CRP 3.00 mg/L，WBC 8.9×109/L，N 43.2%。結(jié)合患兒血常規(guī)、CRP及患兒一般情況，基本排除感染加重可能，考慮可能繼發(fā)急性上呼吸道感染，病毒感染可能性大，因療程不足，繼續(xù)萬古霉素抗感染治療，加用奧司他韋顆粒抗病毒。

9月12日至9月16日，患兒體溫仍反復(fù)，體溫波動于38 ℃～39.5 ℃，熱型不穩(wěn)定，使用布洛芬混懸液退熱體溫能降至正常，患兒一般情況良好。9月16日(萬古霉素使用第16天)，患兒仍發(fā)熱，最高體溫39.5 ℃，患兒全身出現(xiàn)花斑，血常規(guī)結(jié)果示：CRP 18.00 mg/L，WBC 9.69×109/L，N 29.1%，復(fù)查血培養(yǎng)結(jié)果回報陰性，請求臨床藥師會診。

3 藥師分析

臨床藥師復(fù)習(xí)患兒病史，仔細查看患兒用藥史，患兒金黃色葡萄球菌敗血癥診斷明確，血培養(yǎng)回報MSSA，萬古霉素抗感染治療15 d，期間患兒體溫恢復(fù)正常，血常規(guī)和CRP水平降至正常，萬古霉素使用第10天，患兒體溫降而復(fù)升，復(fù)查血象正常，患兒一般情況良好，萬古霉素使用第16天，患兒全身出現(xiàn)花斑，結(jié)合患兒用藥史、患兒臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果，臨床藥師考慮萬古霉素藥物熱可能性大。建議如下：(1)停用萬古霉素，嚴密監(jiān)測體溫和花斑紋的變化情況；(2)對于MSSA感染，萬古霉素并非首選，應(yīng)選擇耐酶青霉素或第一、二代頭孢菌素類藥物。臨床醫(yī)師接受建議，停用萬古霉素，改用頭孢唑林繼續(xù)抗感染。停用萬古霉素后，患兒體溫逐漸下降，9月16日夜間至9月17日全天體溫波動于36.1～36.7 ℃，全身花斑于停用萬古霉素后2 d內(nèi)消失，患兒血常規(guī)和CRP復(fù)查回報正常，患兒一般情況良好，于9月21日出院。

4 討論

4.1 藥物熱的診斷

藥物熱是因使用藥物直接或間接引起的發(fā)熱，是臨床上較常見的發(fā)熱原因之一。藥物熱與其他原因所致發(fā)熱的不同點在于，當停用致熱藥物后患者體溫會逐漸恢復(fù)正常。藥物熱的診斷是一種排他性診斷，通常在患者出現(xiàn)原因不明的發(fā)熱時考慮[4]。但在感染的診療過程中，藥物熱與感染性發(fā)熱往往難以區(qū)分，藥物熱往往被誤診為新發(fā)感染或感染加重，因而對患者進行進一步檢查、增加用藥量、聯(lián)合用藥及長療程治療、延長住院時間等，增加了患者的住院費用[5]。及時準確判斷發(fā)熱是否為藥物熱，對臨床醫(yī)師頗具挑戰(zhàn)性。一般根據(jù)用藥史、臨床表現(xiàn)、停藥或改用其他藥物、激發(fā)試驗等綜合判斷。

藥物熱的經(jīng)典診斷方法是由Young E J等[6]提出并由Pleasants R A等[7]和Johnson D H等[8]修改的診斷標準，國內(nèi)學(xué)者[9-11]在對多例藥物熱病例總結(jié)后也提出了藥物熱的診斷依據(jù)。對于原有感染性發(fā)熱患者，在應(yīng)用抗菌藥物后體溫反而升高，有的可追溯到有同樣用藥發(fā)熱史，發(fā)熱不能用原有的感染來解釋，且無繼發(fā)感染的證據(jù)，患者雖有高熱，但一般狀況良好。而對于非感染的患者，原有疾病癥狀正在改善或原無發(fā)熱而用藥后出現(xiàn)發(fā)熱。有上述癥狀者伴有或不伴皮疹、關(guān)節(jié)痛、嗜酸細胞增高等其他過敏反應(yīng)癥狀，發(fā)熱出現(xiàn)時間與給藥時間一致，停用可疑藥物后體溫迅速下降或消退。對上述情況，臨床需高度懷疑藥物熱的可能，同時也需注意除外其他原因?qū)е碌陌l(fā)熱。

4.2 藥物熱發(fā)病機制

藥物熱的發(fā)病機制很多，藥物熱可能通過以下5種機制導(dǎo)致機體發(fā)熱[12]：過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、用藥相關(guān)反應(yīng)、藥理作用、體溫調(diào)節(jié)障礙。其中過敏反應(yīng)最常見，常表現(xiàn)為藥疹、血清病樣反應(yīng)，亦可有發(fā)熱，系由藥物與血漿蛋白結(jié)合形成半抗原引起的變態(tài)反應(yīng)性疾病，發(fā)熱多在用藥7～10 d以上出現(xiàn)，持續(xù)用藥持續(xù)發(fā)熱，停藥后48 h體溫恢復(fù)正常。

抗菌藥物是引起藥物熱最常見的藥物。萬古霉素引起的藥物熱特點為發(fā)病晚，并發(fā)生可逆性中性粒細胞減少[13]，這些癥狀可能是由免疫系統(tǒng)介導(dǎo)(大多與IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)相關(guān)[14])，或?qū)撬璧闹苯右种圃斐傻?。Hung Y P等[15]報道了32例萬古霉素引起的藥物熱，62%的患者在用藥后1周內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱，大多數(shù)患者停藥3 d內(nèi)體溫恢復(fù)正常。國內(nèi)王培華等[16]總結(jié)了7例萬古霉素引起的藥物熱，發(fā)熱出現(xiàn)時間為用藥開始后1～15 d，最高體溫38.8～40.2 ℃，停藥后3 d內(nèi)體溫恢復(fù)正常。

4.3 藥物熱治療

藥物熱一般無需特殊治療，最好的治療方法是停用一切可疑藥物，患者發(fā)熱多在停藥后48～72 h消退。肝、腎功能不全或體內(nèi)藥物明顯蓄積者，可能長達1周。補液有利于藥物的排泄，重癥患者可應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，對高熱或超高熱患者可同時應(yīng)用物理降溫。

萬古霉素是臨床常用的抗菌藥物，不良反應(yīng)偶有發(fā)生，臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)當警惕藥物熱的發(fā)生，根據(jù)發(fā)熱的時間、規(guī)律、伴隨癥狀、實驗室檢查以及患者病情轉(zhuǎn)歸等臨床相關(guān)指征對藥物熱和感染熱進行區(qū)別，及時發(fā)現(xiàn)并進行干預(yù)，可避免不必要的抗菌藥物使用、住院時間延長、新的不良反應(yīng)發(fā)生、患者住院費用增加等不良事件。