住院新生兒超說明書用藥研究的系統(tǒng)評價

周怡廷，張鈺，何華云，華子瑜

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室，國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地，兒科學(xué)重慶市重點實驗室，重慶 400014)

盡管新生兒醫(yī)學(xué)研究已取得重大進(jìn)展，但當(dāng)前適用于新生兒的藥物信息仍十分有限，在臨床實際工作中常會因治療需要而發(fā)生超說明書用藥(off-label drug use)[1]現(xiàn)象。超說明書用藥主要根據(jù)臨床經(jīng)驗、專家意見或文獻(xiàn)，并非不當(dāng)或非法使用，但因缺乏藥物有效性和安全性數(shù)據(jù)，可能會對新生兒造成嚴(yán)重后果[2]。因此，本研究在各國兒童超說明書用藥研究[3-24]的基礎(chǔ)上，對住院新生兒超說明書用藥現(xiàn)狀進(jìn)行系統(tǒng)評價，評估住院新生兒超說明書用藥的情況，了解用藥特點，分析可能的原因及與藥物不良反應(yīng)的關(guān)系，并為今后降低新生兒超說明書用藥發(fā)生率及相關(guān)研究提供建議和參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計算機檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、PubMed、EMBase數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞：說明書、超說明書、新生兒、嬰兒、兒童、兒科；英文檢索詞：off-label use、drug labeling、off label、unlabeled、neonate、newborn、infant、baby、babies。檢索時限均為建庫至2019年12月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)國內(nèi)外有關(guān)超說明書用藥的觀察性研究；(2)研究對象是住院新生兒；(3)提供患兒例數(shù)、超說明書用藥例數(shù)、超說明書用藥醫(yī)囑數(shù)等數(shù)據(jù)；(4)中、英文發(fā)表的全文或摘要。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)單獨針對某類(種)藥物或疾病的超說明書用藥；(2)無法提取新生兒資料、超說明書用藥資料的；(3)綜述、報告、會議記錄等或數(shù)據(jù)庫重復(fù)收錄的。

1.3 文獻(xiàn)篩選提取和質(zhì)量評價

由2名研究者篩選文獻(xiàn)，按照統(tǒng)一格式對納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價。每個過程均獨立完成，如有不同意見則通過討論達(dá)成一致后方可進(jìn)入下一流程。提取數(shù)據(jù)：第一作者姓名、發(fā)表年份、國家、研究設(shè)計、藥物信息參考來源、超說明書用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)和分類、患兒例數(shù)、醫(yī)囑數(shù)及超說明書用藥醫(yī)囑數(shù)、超說明書用藥藥品情況、超說明書用藥發(fā)生的相關(guān)因素。質(zhì)量評價采用澳大利亞Joanna Briggs Institute(JBI)循證衛(wèi)生保健中心推薦的對現(xiàn)況調(diào)查類研究的質(zhì)量評價工具[25]，包含9個評價項目，需對每個項目作出“是、否、不清楚、不適用”的判斷，最終討論決定該研究是否納入。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 3.4.0軟件進(jìn)行單個率的Meta分析，對率進(jìn)行雙反正弦變化后合并。I2>50%采用隨機效應(yīng)模型，提示各研究間具有異質(zhì)性，反之則采用固定效應(yīng)模型。所有檢測均采用雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。應(yīng)用SPSS 25.0軟件，分類變量采用χ2檢驗，同時制作柱狀圖、餅圖來描述分布情況，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索出1 060篇相關(guān)文獻(xiàn)，最終納入22篇[3-24]，見圖1。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價

納入文獻(xiàn)發(fā)表時間為1999-2019年，涵蓋17個國家，主要來自歐洲。歐洲起步最早(1999年)并持續(xù)關(guān)注；亞洲于2002年起步于以色列，發(fā)表時間集中于2016-2019年，主要來自中東地區(qū)；中國起步較晚(最早發(fā)表時間為2015年)；美洲以巴西、加拿大為代表，共發(fā)表3個研究。納入研究均有明確的藥品納入標(biāo)準(zhǔn)，除中國發(fā)表的2項研究[3，7]納入所有藥品外，其余研究排除的藥品主要是水電解質(zhì)平衡液、血液制品、腸外營養(yǎng)液等。所有研究均有超說明書用藥醫(yī)囑的判斷標(biāo)準(zhǔn)和分類。納入研究采用的藥品信息參考來源不一，7項研究[3，6-7，9，13-14，17]以藥品說明書為依據(jù)，其余研究以藥品管理部門批準(zhǔn)發(fā)布的藥品信息、行業(yè)協(xié)會編撰的藥品信息集或指南手冊、國家藥典、臨床用藥信息數(shù)據(jù)庫等為參考依據(jù)。納入研究均為觀察性研究，其中13項前瞻性研究，9項回顧性研究。14項研究[11-24]對象來自新生兒重癥加護(hù)病房(NICU)，其余8項[3-10]來自三級醫(yī)院新生兒病房及NICU。共納入3 400例次新生兒，47 226條用藥醫(yī)囑，其中26 172條超說明書用藥醫(yī)囑。納入研究的基本特征及質(zhì)量評價見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價

2.3 超說明書用藥類型

所有研究均定義了超說明書用藥，以超出藥品說明書建議的用藥年齡、適應(yīng)證、劑量、頻次、用藥途徑使用藥物為主。19項研究進(jìn)一步報告了定義中涉及的各類型超說明書用藥醫(yī)囑數(shù)據(jù)，主要為無兒童用藥信息用藥、超劑量用藥、超頻次用藥及超年齡用藥。

2.4 超說明書用藥發(fā)生率Meta分析

因各研究存在異質(zhì)性(I2>50%)，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，超說明書用藥新生兒比例92%(95%CI 85%～97%)，超說明書用藥醫(yī)囑比例52%(45%～69%)，提示超說明書用藥是新生兒病房的普遍現(xiàn)象。見圖2、圖3。

2.5 超說明書用藥涉及藥物類別

9項研究[3，7-11，15-17]按照解剖治療化學(xué)分類系統(tǒng)(anatomical therapeutic chemical，ATC)對超說明書用藥涉及藥物進(jìn)行分類，提示超說明書用藥涉及抗感染藥物(32.97%)、神經(jīng)系統(tǒng)藥物(14.33%)、心血管系統(tǒng)藥物(12.82%)、呼吸系統(tǒng)藥物(10.33%)、電解質(zhì)平衡藥物(9.89%)、血液系統(tǒng)藥物(7.15%)、消化系統(tǒng)藥物(5.40%)、遺傳代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物(2.78%)、其他(4.31%)。其中抗感染藥物主要是氨芐西林、慶大霉素，主要原因是超劑量和頻次。

圖2 超說明書用藥新生兒比例森林圖

2.6 超說明書用藥的影響因素

Aamir M等[4]認(rèn)為，早產(chǎn)、接受3種以上藥物、住院時間>5 d是新生兒發(fā)生超說明書用藥的危險因素；Mazhar F等[5]認(rèn)為，住院時間長、機械通氣、NICU治療是危險因素；Kouti L等[12]認(rèn)為，胎齡與超說明書用藥發(fā)生率無相關(guān)性。巴基斯坦[4]、伊朗[12]、巴西[22]等研究顯示，早產(chǎn)兒超說明書用藥發(fā)生率是足月兒的1.174倍(P<0.01)；NICU新生兒超說明書用藥發(fā)生率顯著增高，是新生兒病房的3.848倍。因此，早產(chǎn)、NICU新生兒更容易發(fā)生超說明書用藥，見表4。

圖3 新生兒醫(yī)囑超說明書用藥發(fā)生率森林圖

表4 住院新生兒超說明書用藥的影響因素

3 討論

本研究顯示，住院新生兒超說明書用藥發(fā)生率高達(dá)90%，且超說明書用藥醫(yī)囑占比為50%以上。2015年發(fā)表的全球住院兒童超說明書用藥系統(tǒng)評價[26]顯示，新生兒超說明書用藥發(fā)生率比其他年齡組兒童高，中位數(shù)為50.5%；2006年和2018年發(fā)表的兒科患者超說明書用藥綜述[27-28]中，新生兒超說明書用藥發(fā)生率分別為93.0%、99.5%。這些文獻(xiàn)與本研究結(jié)果一致，說明新生兒超說明書用藥是臨床普遍現(xiàn)象。

超說明書用藥類型因研究而異，主要為“無兒童用藥信息”用藥或超年齡、劑量、頻次，提示新生兒用藥信息缺乏可能是導(dǎo)致超說明書用藥的主要原因。這可能是由于缺乏臨床藥物試驗[28]，新生兒生長發(fā)育水平難以與年齡、體質(zhì)量、體表面積等單一因素建立線性關(guān)系[29]，藥物研發(fā)具有難度；同時為了將藥物推向市場，制藥公司必須進(jìn)行廣泛的研究以提供產(chǎn)品數(shù)據(jù)，然而新生兒用藥占藥品市場比例較小，樣本量獲取困難，且由于情感原因和倫理風(fēng)險，新生兒藥物試驗遠(yuǎn)比其他年齡組人群困難[30]。此外，因超劑量、頻次(高于或低于藥品說明書推薦)而發(fā)生超說明書用藥的比例也較高。臨床醫(yī)師可能是基于臨床經(jīng)驗或?qū)＜夜沧R、新出現(xiàn)的證據(jù)而作出積極、理性的調(diào)整[31]，如慶大霉素治療新生兒敗血癥時[31-32]，根據(jù)患者的年齡和腎功能，藥品說明書建議每日總劑量分為2～3次，隨后的臨床效果顯示每日1次的臨床結(jié)局等效或優(yōu)于前者，且毒性風(fēng)險較低。這說明超說明書用藥并不意味著不合理應(yīng)用，可能是由于藥品說明書更新滯后[33]。在新生兒臨床藥物試驗提供更多的數(shù)據(jù)之前，臨床決策應(yīng)以現(xiàn)有的最佳證據(jù)為指導(dǎo)，在高質(zhì)量研究的前提下，將研究發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)有藥物存在的超說明書用藥使用情況納入藥品說明書或制定臨床實踐指南。

分析發(fā)現(xiàn)，超說明書用藥藥物主要是抗感染藥物及神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等疾病相關(guān)藥物?？垢腥舅幬锸切律鷥鹤畛Ｓ玫闹委燁愃幬?，其中氨芐西林、慶大霉素因超劑量和頻次用藥成為主要的超說明書用藥藥物。研究[14，8-10，18-24]顯示，適度鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛可減少氧耗，降低應(yīng)激反應(yīng)和代謝需求，避免酸中毒，改善呼吸機同步性、降低病死率[34]，所以相關(guān)藥物在NICU使用增多，以阿片類和苯二氮類為主[10]，而這些藥物的新生兒用藥信息極其有限，屬于超說明書用藥藥物。一項調(diào)查12個國家NICU用藥情況的研究[35]顯示，NICU最常用的20種藥物中，含9種高危藥物，包括芬太尼、嗎啡、慶大霉素等。因此，在安全性和有效性證據(jù)不足情況下，新生兒超說明書用藥存在較大安全隱患。

現(xiàn)有研究證實，超說明書用藥會增加ADR發(fā)生率。Eguale T等[36]認(rèn)為，超說明書用藥是ADR的危險因素，抗感染藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物ADR發(fā)生率明顯高于其他藥物。一項對歐美地區(qū)兒童ADR的研究[37]顯示，52%ADR報告來自于2歲以內(nèi)嬰幼兒，尤其是新生兒，且超說明書用藥的患兒發(fā)生ADR概率更高。Bellis J R等[38]認(rèn)為，ADR主要為胃腸道或皮膚不良反應(yīng)，ADR與超說明書用藥顯著相關(guān)，每增加1個超說明書用藥藥物，ADR風(fēng)險增加23%。新生兒肝、腎等主要藥物代謝器官尚未發(fā)育成熟，更容易受到藥物的毒性作用，新生兒超說明書用藥發(fā)生率高，ADR發(fā)生風(fēng)險更高。但新生兒期是不斷變化而且較短暫的時期，能被觀察到的ADR數(shù)量和臨床特征都可能隨著日齡和生長發(fā)育階段的不同而不同，需要根據(jù)其變化重新評估，而要從與器官功能障礙、發(fā)育不成熟和潛在疾病相關(guān)的混雜反應(yīng)中鑒別出真正的ADR是很困難的[37]，所以新生兒ADR發(fā)生率極可能被低估。本文納入的研究中，幾乎沒有詳細(xì)報告與新生兒超說明書用藥相關(guān)的ADR，說明其監(jiān)測頗具難度，也說明藥品監(jiān)測與ADR評價系統(tǒng)不成熟，應(yīng)該成為新生兒醫(yī)師、藥理學(xué)研究者和臨床藥師的共同關(guān)注領(lǐng)域，通過協(xié)同工作和建立數(shù)據(jù)庫改進(jìn)監(jiān)測系統(tǒng)，正確識別、主動監(jiān)測ADR、報告和評估藥物引起的危害，以提高藥物使用的有效性和安全性。

本研究的不足之處在于：(1)僅檢索PubMed和EMBase兩個外文數(shù)據(jù)庫，僅納入中英文發(fā)表的研究，一些符合納入標(biāo)準(zhǔn)的超說明書用藥研究可能因未被數(shù)據(jù)庫收錄或者其他語言發(fā)表而被排除；(2)為了盡可能了解國內(nèi)外住院新生兒超說明書用藥情況，納入不同地域研究，但每個研究設(shè)計存在異質(zhì)性，可能會對最終結(jié)果產(chǎn)生影響；(3)納入的研究是回顧性或前瞻性研究，其固有的偏倚風(fēng)險高于隨機試驗。

綜上所述，90%以上的住院新生兒發(fā)生過超說明書用藥，新生兒用藥信息的缺乏可能是導(dǎo)致超說明書用藥的主要原因，而后者會增加新生兒ADR發(fā)生率，應(yīng)關(guān)注藥品ADR監(jiān)測與評價系統(tǒng)，保障新生兒用藥安全。