司霞，黃琳，于芝穎，封宇飛（北京大學(xué)人民醫(yī)院，北京 100044）

骨肉瘤是骨科腫瘤中發(fā)病率最高的原發(fā)于骨組織惡性腫瘤，好發(fā)于兒童，大劑量聯(lián)合化療使骨肉瘤的5年總生存率從15%～20%提高到55%～80%，但不良反應(yīng)也隨之增多，其中化療所致惡心嘔吐（chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV）是骨肉瘤患兒化療過程中常見的不良反應(yīng)，嚴(yán)重CINV 不但可導(dǎo)致患兒脫水、電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)不良，還會對腫瘤患兒的心理造成負(fù)面影響，降低生活質(zhì)量，降低患兒治療的依從性，影響化療的順利進行甚至中斷化療。國際上已有少數(shù)止吐指南[1-2]為兒童CINV 的防治提供參考依據(jù)，但目前我國尚未發(fā)布關(guān)于兒童CINV 的相關(guān)指南。兒童是特殊群體，不是成人的縮影，因此，在臨床實踐中，臨床藥師協(xié)助醫(yī)師，運用循證醫(yī)學(xué)，促進兒童CINV 止吐方案的合理使用具有重要意義。

1 病例資料

患兒，男，13 歲，身高160 cm，體質(zhì)量39.5 kg，體表面積1.33 m2。主因“右股骨遠(yuǎn)端骨肉瘤術(shù)后2月余”于2018年10月12日入院?；純盒g(shù)前行APMMIAP 方案新輔助化療，具體為洛鉑70 mg ＋多柔比星脂質(zhì)體70 mg、甲氨蝶呤12 g ＋長春地辛3 mg、異環(huán)磷酰胺15 g。于2018年8月1日全麻下行右股骨下段腫瘤切除術(shù)＋人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，術(shù)后病理提示骨肉瘤。于2018年8月22日行順鉑130 mg ＋多柔比星脂質(zhì)體60 mg 化療。于2018年9月16日行甲氨蝶呤16 g ＋長春地辛3 mg 化療，此次化療期間患兒出現(xiàn)嚴(yán)重CINV，給予甲氧氯普胺5 mg po tid 解救治療，嘔吐癥狀緩解。為求進一步診治收入本院。

入院完善相關(guān)檢查，血常規(guī)示：白細(xì)胞計數(shù)（WBC）3.76×109·L－1，中性粒細(xì)胞百分比（NE）50.0%，血紅蛋白濃度110 g·L－1，血小板計數(shù)177×109·L－1。血生化示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）37 U·L－1，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）29 U·L－1，乳酸脫氫酶（LDH）142 U·L－1，堿性磷酸酶（ALP）246 U·L－1。入院查體，體溫36.5 ℃，脈搏76 次·min－1，呼吸18 次·min－1，血壓120/80 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。神志清楚，ADL 評級1 級，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，雙肺呼吸音清，未聞及啰音，心臟聽診（－），腹平軟，無壓痛及反跳痛。右膝可見長約15 cm 手術(shù)瘢痕，愈合良好。入院診斷：股骨遠(yuǎn)端骨肉瘤、惡性腫瘤術(shù)后化療。

2 主要治療經(jīng)過

入院后完善相關(guān)檢查，無明顯化療禁忌，于次日開始化療，方案為異環(huán)磷酰胺3 g qd d1～d5，同時予以昂丹司瓊注射液16 mg qd、地塞米松磷酸鈉注射液5 mg qd 進行預(yù)防性止吐治療?；熼_始后5 min 左右，患兒出現(xiàn)惡心、嘔吐，醫(yī)師給予甲氧氯普胺10 mg 肌內(nèi)注射進行解救性治療。10 min 后患兒出現(xiàn)雙手僵硬、無力，大汗，面部肌肉抽搐、舌根發(fā)硬，考慮為甲氧氯普胺所致錐體外系反應(yīng)，予停用甲氧氯普胺，立即靜脈補液，并靜脈推注地西泮注射液10 mg，5 min 后患兒上述癥狀消失，化療順利完成。臨床藥師評估止吐方案偏弱，建議加用阿瑞匹坦加強止吐，醫(yī)師采納建議?；煹?日，患兒惡心、嘔吐無明顯緩解，嘔吐5～6 次·d－1，日嘔吐量約1500 mL，影響進食并拒絕繼續(xù)化療。醫(yī)師欲肌內(nèi)注射異丙嗪進行解救，臨床藥師建議選用奧氮平進行解救性治療，同時建議患兒清淡飲食，少食多餐，可看電視或聽音樂轉(zhuǎn)移注意力。后患兒未訴明顯惡心、嘔吐，除嗜睡外未發(fā)生其他不良反應(yīng)，化療過程順利?？紤]患兒存在預(yù)期性惡心嘔吐，需加強對患兒的心理支持和信息支持。

3 討論

3.1 嚴(yán)重CINV 的原因

患兒此次輸注的大劑量異環(huán)磷酰胺具有高致吐風(fēng)險，對于接受高度催吐風(fēng)險化療方案的患兒，癌癥支持療法多國學(xué)會（MASCC）/歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）（2016 版）指南[1]和安大略湖指南（2017 版）[2]推薦應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和阿瑞匹坦三聯(lián)止吐方案。本例患兒采用的是昂丹司瓊聯(lián)合地塞米松的二聯(lián)止吐方案，止吐方案強度不足可能是導(dǎo)致嚴(yán)重CINV 的主要原因。此外，患兒既往CINV 控制不佳，此次化療開始數(shù)分鐘后即出現(xiàn)惡心、嘔吐，判斷其還伴有預(yù)期性惡心嘔吐。預(yù)期性惡心嘔吐是在給予化療藥物之前發(fā)生的惡心和嘔吐，目前普遍認(rèn)為它是一種經(jīng)典的條件反射模型，受環(huán)境影響。文獻(xiàn)報道，大約25%～30%的患者在進行第4 個療程的化療前會發(fā)生預(yù)期性惡心嘔吐，如果患者使用的是高催吐性藥物，預(yù)期性惡心嘔吐的發(fā)生率高達(dá)60%～70%，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，甚至有25%～30%的患者不得不終止化療[3]。

3.2 加強性止吐藥物的加入

阿瑞匹坦是阻斷P 物質(zhì)致吐效果的NK1受體拮抗劑[4]，我國藥品說明書中注明“有關(guān)兒童使用本品的安全性和有效性尚未確定”，因此，國內(nèi)醫(yī)師很少會超說明書將阿瑞匹坦用于治療兒童CINV。目前，已有多項研究對兒童使用阿瑞匹坦聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑的方案進行探索[5-6]，結(jié)果表明，聯(lián)合阿瑞匹坦方案組可以顯著提高CINV 的急性和遲發(fā)性階段的完全緩解率，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，為指南中兒童單日或多日高催吐風(fēng)險CINV 預(yù)防方案（阿瑞匹坦＋5-HT3受體拮抗劑＋地塞米松）的推薦提供了強證據(jù)。2015年9月2日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)阿瑞匹坦膠囊用于12～17歲和年齡＜12 歲且體質(zhì)量＞30 kg 的兒童。2015年12月21日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)阿瑞匹坦口服混懸劑用于≥6 個月的兒童。但是，阿瑞匹坦在兒童中使用需要結(jié)合其年齡和體質(zhì)量個體化給藥，對于12～17 歲兒童，第1日口服125 mg，第2～3日口服80 mg；對于6 個月～12 歲兒童，第1日按3 mg·kg－1給藥，第2～3日按2 mg·kg－1給藥。在相互作用方面，阿瑞匹坦是一種劑量依賴性CYP3A4 的抑制劑，而地塞米松是CYP3A4的底物，因此與阿瑞匹坦合用時，地塞米松每日劑量需要減少50%[7]。

3.3 解救性止吐藥物的選擇

爆發(fā)性嘔吐是指即使進行預(yù)防處理但仍出現(xiàn)的嘔吐，需要進行“解救性治療”。原則上增加不同類型的止吐藥物，可以增強止吐療效。安大略湖指南[8]推薦奧氮平聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑＋地塞米松＋阿瑞匹坦預(yù)防急性CINV。對于不能接受奧氮平的患兒，＞1 歲的患兒可考慮應(yīng)用甲氧氯普胺。

本例患兒在化療第1日即出現(xiàn)爆發(fā)性CINV，醫(yī)師應(yīng)用甲氧氯普胺進行解救性止吐治療時發(fā)生了錐體外系不良反應(yīng)。甲氧氯普胺是中樞性止吐藥，主要通過阻滯多巴胺受體而抑制延髓催吐化學(xué)感受器和腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)產(chǎn)生止吐效應(yīng)。兒童黑質(zhì)致密帶內(nèi)的多角形細(xì)胞色素含量少，功能不成熟，多巴胺產(chǎn)量相對較少，與成人相比更易發(fā)生錐體外系反應(yīng)。因此在臨床中要注意加強對患兒用藥史的詢問，結(jié)合患兒的臨床表現(xiàn)做出快速準(zhǔn)確的判斷，掌握好藥物的不良反應(yīng)及處理原則，對于治療至關(guān)重要，也可以有效消除患兒及家屬的恐慌情緒。

患兒增加阿瑞匹坦后仍有爆發(fā)性嘔吐，醫(yī)師欲使用異丙嗪進行解救治療。異丙嗪是吩噻嗪類抗組胺藥，常規(guī)劑量也可能導(dǎo)致錐體外系反應(yīng)[9]，原因為異丙嗪可使黑質(zhì)損害，通路神經(jīng)纖維變性，導(dǎo)致紋狀體失去抑制作用，乙酰膽堿的興奮作用相對增強，膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢，因而發(fā)生錐體外系反應(yīng)。奧氮平是一種非典型苯二氮?類抗精神病藥，可與腦內(nèi)5-HT、多巴胺D1～4受體、毒蕈堿M1～5、腎上腺素α1和組胺H1受體結(jié)合后發(fā)揮拮抗作用，與止吐作用機制重疊，為治療CINV 提供依據(jù)[10]。一項多中心回顧性研究[11]表明，兒童患者接受奧氮平（平均初始劑量0.1 mg·kg－1）預(yù)防急性或治療CINV 的完全緩解率為65%，其常見不良反應(yīng)為短期鎮(zhèn)靜和體重增加，呈劑量相關(guān)性。嚴(yán)重CINV 導(dǎo)致患兒心理負(fù)擔(dān)較大，會對化療產(chǎn)生恐懼，而奧氮平有助于改善患者的情緒、睡眠、食欲和整體生活質(zhì)量，提高患者治療的依從性[12]。臨床藥師建議采用奧氮平4 mg po qd 進行解救治療，醫(yī)師采納建議，后患兒惡心嘔吐明顯緩解，順利完成化療。

3.4 提高依從性

調(diào)查顯示[13-14]，臨床實踐和止吐指南之間的依從性差是目前CINV 治療中存在的突出問題，其中醫(yī)師對指南不熟悉是依從性較差的原因之一。因此，臨床藥師需要與醫(yī)師保持良好的溝通。此外，患者對止吐方案治療依從性差，止吐治療達(dá)不到效果，也讓醫(yī)師無法掌握CINV 的治療情況。由于兒童與成人的認(rèn)知不同，因此臨床藥師不但要對患兒進行教育，還需要重視照顧者的心理健康，向照顧者提供心理支持。日常生活中，建議患兒多讀休閑娛樂類書籍，多聽舒緩的音樂，轉(zhuǎn)移注意力。飲食上，建議患兒少食多餐，進食清淡、易消化、營養(yǎng)豐富的食物。同時指導(dǎo)患者正確使用止吐等藥物，如阿瑞匹坦膠囊應(yīng)在化療前1 h 服用，第1日服用125 mg，第2～3日早晨服用80 mg。奧氮平是一種新型非典型抗精神病藥物，為了消除患兒及其家屬的用藥疑慮，向患兒及其家屬解釋奧氮平對多種神經(jīng)遞質(zhì)受體具有親和力，可以有效防治CINV，不良反應(yīng)少且輕微，最常見不良反應(yīng)是嗜睡，為了防止發(fā)生過度嗜睡，應(yīng)從小劑量開始服用。該患兒在應(yīng)用甲氧氯普胺解救時發(fā)生了錐體外系反應(yīng)，患兒及其家屬比較恐慌，告知其與成人相比，兒童由于肝腎功能、血腦屏障及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善，更容易發(fā)生錐體外系反應(yīng)，但通常可逆，停藥后對癥治療，預(yù)后良好。

本次治療過程中，臨床藥師參與到治療團隊中，通過循證醫(yī)學(xué)對骨肉瘤化療患兒CINV 預(yù)防用藥、CINV 控制情況進行綜合分析，開展藥學(xué)監(jiān)護，保證化療順利進行，進一步促進了合理用藥。