任倩倩，王謹(jǐn)敏

作者單位：350001 福建省福州市，福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院

研究表明，中風(fēng)已成為我國(guó)的第一大死因［1］。腦梗死作為中風(fēng)最常見(jiàn)的類(lèi)型，在我國(guó)，其發(fā)生人數(shù)占所有中風(fēng)患者的69.6%～77.8%［2］。生物標(biāo)志物為腦缺血過(guò)程中的病因病機(jī)提供了重要的機(jī)制見(jiàn)解，應(yīng)用得當(dāng)可以改善急性腦梗死的治療效果。然而，將腦梗死的生物標(biāo)志物轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用具有挑戰(zhàn)性，一部分原因在于腦梗死發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，另一部分原因則是血-腦脊液屏障的存在限制了腦特異性標(biāo)志物進(jìn)入血液循環(huán)［3］。本文就腦梗死與尿酸（UA）相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 UA 的生理學(xué)功能

1.1 UA 的生理學(xué)功能 UA 是一種雜環(huán)有機(jī)化合物，是人類(lèi)和類(lèi)人猿嘌呤代謝的最終產(chǎn)物［4］。UA 的生理功能尚不清楚，其作為一種能夠清除體內(nèi)嘌呤廢物的載體，有其重要作用。此外，實(shí)驗(yàn)研究表明，UA 具有抗氧化作用，據(jù)估計(jì)UA 占人體體液總抗氧化能力的50%［5］。而多種神經(jīng)退行性疾病中UA 水平較低的研究證實(shí)了UA 可能對(duì)神經(jīng)起到保護(hù)作用的假說(shuō)［6］。有實(shí)驗(yàn)表明，UA 可能是一種免疫刺激物，UA 從損傷的體細(xì)胞中釋放出來(lái)，通過(guò)刺激樹(shù)突狀細(xì)胞成熟和抗原提呈細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性抗原，從而發(fā)揮先天免疫增強(qiáng)劑的作用［7］。亦可能通過(guò)UA 結(jié)晶刺激炎性小體或黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生的超氧自由基與炎癥發(fā)生關(guān)聯(lián)［8］。

2 UA 與腦梗死相關(guān)

2.1 UA 致動(dòng)脈粥樣硬化 UA 在一定條件下有促炎性反應(yīng)及促氧化作用，主要通過(guò)激活血管緊張素系統(tǒng)，促進(jìn)活性氧簇生成和促進(jìn)炎性因子釋放，進(jìn)而致使腦細(xì)胞膜上的脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)［9］。當(dāng)人體內(nèi)血清UA 升高時(shí)，尿酸單鈉晶體被免疫細(xì)胞吞噬并激活炎性小體，進(jìn)而分泌促炎性細(xì)胞因子白介素1［10］。有人懷疑炎性小體的激活和促炎細(xì)胞因子的分泌會(huì)增加或促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化［11］。胡長(zhǎng)闊等［12］認(rèn)為血清UA過(guò)高，會(huì)導(dǎo)致UA 微結(jié)晶形成并沉積在動(dòng)脈管壁造成無(wú)力損傷，在沉積部位發(fā)生炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致動(dòng)脈硬化。

2.2 UA 是高血壓的預(yù)測(cè)因子 越來(lái)越多的證據(jù)表明，UA 在心血管疾病中起著關(guān)鍵作用，對(duì)高血壓的影響尤為突出。在前瞻性研究中，UA 作為高血壓強(qiáng)而獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子［13］。在一項(xiàng)包含97 824 名參與者數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示，血清UA 每升高1 mg/dl 時(shí)，發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加1.15［14］。UA 引起血壓升高的機(jī)制可能是通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)，內(nèi)皮細(xì)胞功能的紊亂以及血管緊張素系統(tǒng)的激活所致［15］。

2.3 UA 影響代謝平衡 高糖飲食、藥物、酒精會(huì)導(dǎo)致高尿酸血癥，高尿酸血癥屬于一系列代謝和血流動(dòng)力學(xué)異常的疾病。有研究提示，高尿酸水平與氧化應(yīng)激、炎癥及糖脂代謝有關(guān)，可能是一種破壞代謝穩(wěn)態(tài)的機(jī)制［16］。在一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，UA 能直接誘導(dǎo)肝細(xì)胞脂肪蓄積、胰島素抵抗和抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，UA 還可以激活NLRP3 炎癥小體［17］。用別嘌呤醇降低UA，對(duì)小鼠NLRP3 炎性小體的激活有明顯的抑制作用，并能通過(guò)抑制NLRP3 炎性小體表達(dá)改善胰島素信號(hào)，減輕誘導(dǎo)細(xì)胞脂肪積累，此外，別嘌呤醇降低血清UA 能改善高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的糖代謝和胰島素敏感性［18］。

3 UA 與腦梗死的治療

腦梗死的治療包括抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊、降低血脂、促進(jìn)腦組織供血供氧等，阿司匹林作為強(qiáng)效血小板抑制劑，其機(jī)制是環(huán)氧化酶中的絲氨酸堿基進(jìn)行不可逆的乙酰化裝飾進(jìn)而滅活環(huán)氧化酶1 和環(huán)氧化酶2，阻止花生四烯酸生成前列腺素H，這使得血小板內(nèi)花生四烯酸轉(zhuǎn)化為能夠使血小板聚集的血栓素A2的過(guò)程受阻，最終抑制了血小板聚集［19］。研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥合并高UA 患者的阿司匹林抵抗發(fā)生率比無(wú)高脂血癥合并高UA 的患者發(fā)生率高，認(rèn)為高UA、高血脂促進(jìn)了血管粥樣硬化的形成，而動(dòng)脈粥樣硬化又刺激了環(huán)氧化酶2 的表達(dá)，血小板聚集率增高，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)阿司匹林抵抗［20］。也有學(xué)者表示在腦缺血再灌注時(shí)，UA 可能更趨于發(fā)揮抗氧化和神經(jīng)保護(hù)功能，而適量濃度的UA 能夠使腦損傷程度及活性氧減少。

4 小 結(jié)

腦梗死面臨最大的挑戰(zhàn)是即使有最好的藥物治療，腦梗死的復(fù)發(fā)率也不是零，因此促進(jìn)腦梗死的預(yù)防和新療法的發(fā)展，以進(jìn)一步降低腦梗死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是必要的。UA 對(duì)腦梗死的發(fā)病及治療均有重要的影響。以上分析顯示，高UA 水平與腦梗死發(fā)病率升高有關(guān)，一定量的UA 能夠?qū)δX神經(jīng)起到保護(hù)作用，這對(duì)腦梗死的治療及二級(jí)預(yù)防有著重大意義。