柴志勇，黃琪

(1.湖南省第二人民醫(yī)院骨關(guān)節(jié)外科，湖南長(zhǎng)沙 410005； 2.湖南省人民醫(yī)院(湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院)藥學(xué)部，湖南長(zhǎng)沙 410005)

廣泛耐藥革蘭氏陰性菌感染常見于院內(nèi)感染，而骨髓炎主要繼發(fā)于骨科手術(shù)后[1]。骨組織及關(guān)節(jié)發(fā)生廣泛耐藥菌感染后治療非常艱難，其中一個(gè)重要的原因是廣泛耐藥菌僅對(duì)1～2類有潛在抗菌活性的藥物敏感，可供選擇的抗菌藥物極少[2]。替加環(huán)素對(duì)大多數(shù)院內(nèi)感染的廣泛耐藥菌有良好的敏感性。替加環(huán)素按常規(guī)劑量給藥的血藥濃度范圍為0.42～1.28 μg/ml[3]， 而其在滑液和骨骼中的濃度較低，分別為血藥濃度的0.58和0.35，很難在骨組織和關(guān)節(jié)腔內(nèi)達(dá)到最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)，而增加給藥的劑量勢(shì)必會(huì)增加藥物的不良反應(yīng)。隨著負(fù)壓封閉引流技術(shù)(vacuum sealing drainage，VSD)在臨床廣泛使用，通過VSD持續(xù)給予抗菌藥物灌洗或可使局部達(dá)到有效抗感染的藥物濃度。2017年1月至2019年6月我科收治12例廣泛耐藥革蘭氏陰性菌骨髓炎患者，通過VSD聯(lián)合替加環(huán)素持續(xù)灌洗引流治療，效果明顯，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者12例，男7例，女5例; 平均年齡(50.2±9.4)歲。既往有1 次以上的手術(shù)史。發(fā)生部位為: 脛骨10例，股骨1例，骶髂關(guān)節(jié)1例。患處均可見竇道形成，有不同程度滲液或流膿?；继幏置谖锘驂乃澜M織培養(yǎng)結(jié)果：8例為肺炎克雷伯菌，4例為鮑曼不動(dòng)桿菌，藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示為廣泛耐藥。

1.2 治療方法

1.2.1 手術(shù)方法

手術(shù)在硬膜外麻醉或全身麻醉下進(jìn)行，有內(nèi)固定物者7例，沿原切口切開，取出內(nèi)固定物；有竇道患者12例，切除竇道，并以竇道為中心切開。徹底清除分泌物、瘢痕、肉芽組織及壞死骨組織，咬除硬化骨，骨髓炎患者打通封閉的骨髓腔。用雙氧水、生理鹽水反復(fù)沖洗，脈沖沖洗器沖洗骨髓腔。碘伏浸泡30 min后行二次消毒、鋪巾，使用新的手術(shù)器械，術(shù)者更換手術(shù)衣及手套，置入單獨(dú)1根沖洗管接負(fù)壓裝置，沖洗管置入骨髓腔內(nèi)并開多孔，用VSD輔料覆蓋創(chuàng)面，不必塞進(jìn)骨髓腔內(nèi)，貼附確切后再用半透明生物薄膜進(jìn)行粘貼，封閉創(chuàng)面并持續(xù)負(fù)壓吸引[4]。二期手術(shù)有骨質(zhì)缺損較多者予以植骨，皮膚缺損較大者行皮瓣移植，取出內(nèi)固定物的骨折患者改用外固定架固定。將取出的炎性組織常規(guī)送細(xì)菌培養(yǎng)及病理組織學(xué)檢查。

1.2.2 術(shù)后處理

將12 mg替加環(huán)素加入3 000 ml生理鹽水配成4 μg/ml溶液持續(xù)沖洗，注意負(fù)壓引流管是否通暢或漏氣，及持續(xù)沖洗管是否通暢，如有壞死組織或分泌物堵塞，則提高持續(xù)沖洗速度。根據(jù)《國(guó)家抗微生物治療指南》及《耐藥革蘭陰性菌感染診療手冊(cè)》推薦，廣泛耐藥菌需聯(lián)合用藥，肺炎克雷伯菌感染者每8 h靜脈予以美羅培南1 g，鮑曼不動(dòng)桿菌感染者每6 h靜脈予以頭孢哌酮舒巴坦2 g治療。VSD每周更換一次，拆除VSD時(shí)觀察創(chuàng)面肉芽組織生長(zhǎng)狀況及分泌物，根據(jù)創(chuàng)面情況、取出組織培養(yǎng)結(jié)果以及血沉、C反應(yīng)蛋白綜合評(píng)估感染控制情況。如傷口感染未控制，有壞死組織者予以擴(kuò)創(chuàng)，直至下次更換VSD時(shí)創(chuàng)面無膿性分泌物、炎性指標(biāo)及細(xì)菌培養(yǎng)陰性。

1.2.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

①臨床痊愈：傷口一期愈合，無感染征象，負(fù)重情況下無疼痛或不適；②基本痊愈：術(shù)后傷口出血紅腫、有少許分泌物，但經(jīng)過換藥處理后得到愈合，3月后負(fù)重偶有疼痛或不適；③愈合差：再次出現(xiàn)傷口不愈合、新竇道或者感染加重，出現(xiàn)敗血癥等。

2 結(jié) 果

12例患者均獲得隨訪，隨訪時(shí)間10～22個(gè)月，中位數(shù)14.5個(gè)月。從二次手術(shù)至感染控制時(shí)間1.5～4.7個(gè)月，中位數(shù)2.7個(gè)月，其中8例肺炎克雷伯菌感染控制時(shí)間1.5～3.0個(gè)月，中位數(shù)2.6個(gè)月，4例鮑曼不動(dòng)桿菌控制時(shí)間4.0～4.7個(gè)月，中位數(shù)4.5個(gè)月。臨床痊愈11例，基本痊愈1例。從二次手術(shù)至治愈時(shí)間2～5.2個(gè)月，中位數(shù)3.2個(gè)月?；颊咧斡螅S訪期無復(fù)發(fā)。

3 討 論

3.1 廣泛耐藥革蘭氏陰性菌感染的特點(diǎn)

隨著醫(yī)院細(xì)菌流行病學(xué)的變遷，骨科感染的細(xì)菌分布逐漸呈“陰盛陽衰”的趨勢(shì)，研究顯示骨科手術(shù)切口感染病原菌主要為革蘭陰性菌，占比超過60%，病原菌耐藥性比較高[5]。廣泛耐藥革蘭氏陰性菌感染的治療在臨床上非常棘手。一方面抗菌藥物選擇性少，另一方面全身給予抗菌藥物時(shí)要考慮藥物在體內(nèi)的分布，是否能在感染部位達(dá)到有效濃度，如果感染部位分布少往往會(huì)限制抗菌藥物的使用。

3.2 替加環(huán)素的抗菌特點(diǎn)

替加環(huán)素除銅綠假單胞菌對(duì)其天然耐藥外，對(duì)多種革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及厭氧菌，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus, MRSA) 、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum beta-lactamases, ESBLs)腸桿菌等難治性耐藥菌都具有高度敏感性[6]，在治療泛耐藥細(xì)菌感染中發(fā)揮著重要的作用[7]。然而替加環(huán)素在骨組織和關(guān)節(jié)滑膜液中的濃度較低，不利于骨科感染的治療。

3.3 抗感染藥物的局部給藥方式

通過局部給藥方式提高感染部位藥物濃度是抗感染治療的有效手段，比如難以透過血腦屏障的抗菌藥物可以鞘內(nèi)注射提高腦脊液內(nèi)的濃度。骨科治療感染的局部給藥方式有抗生素骨水泥和留置灌洗通道沖洗引流。目前應(yīng)用較為成熟的萬古霉素骨水泥抗菌譜較窄，主要針對(duì)革蘭氏陽性菌的治療。針對(duì)革蘭氏陰性菌，尤其是耐藥菌沒有公認(rèn)的骨水泥治療的理想方案。盡管有研究嘗試將替加環(huán)素骨水泥用于治療革蘭氏陰性菌感染的脛骨干感染性骨缺損[8]，但病例中納入了3例銅綠假單胞菌感染，說明研究者對(duì)于藥物PK/PD參數(shù)的了解并不充分。Nichol等[9]研究替加環(huán)素聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(polymethylmethacrylate, PMMA)的釋放曲線，發(fā)現(xiàn)24 h藥物大量釋放后迅速衰減，難以在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持有效藥物濃度，意味著替加環(huán)素骨水泥用于抗感染治療需要在藥物釋放上進(jìn)行改進(jìn)。

3.4 VSD聯(lián)合抗菌藥物持續(xù)沖洗的優(yōu)勢(shì)

在以往的抗感染治療指南中，不推薦局部抗菌藥物沖洗治療骨科軟組織及骨組織感染，因?yàn)閭鹘y(tǒng)的創(chuàng)面沖洗方式不能在感染部位保持持久有效的抗菌藥物濃度，低濃度的抗菌藥物反而可能誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥。VSD技術(shù)可以對(duì)創(chuàng)面進(jìn)行持續(xù)沖洗，為骨科難治性的廣泛耐藥菌感染治療提供了新的思路。VSD聯(lián)合抗菌藥物溶液持續(xù)沖洗對(duì)感染控制有以下優(yōu)勢(shì)：①VSD負(fù)壓吸引可以有效清除傷口滲出液、壞死組織碎片和膿液，保持傷口區(qū)域濕潤(rùn)，模擬生理?xiàng)l件促進(jìn)愈合并縮短愈合時(shí)間[10]；②對(duì)于合并有軟組織缺損、骨質(zhì)外露的患者，VSD覆蓋具有關(guān)閉創(chuàng)面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，保證創(chuàng)面與外界隔離，防止出現(xiàn)交叉感染[11]；③VSD硬質(zhì)的沖洗管及防堵的吸引管設(shè)計(jì)，能保證沖洗管及吸引管均不會(huì)出現(xiàn)堵管現(xiàn)象；④VSD裝置持續(xù)沖洗可以使有效濃度的抗菌藥物溶液持續(xù)作用于感染部位，避免藥物濃度降低誘導(dǎo)耐藥。

3.5 PK/PD理論的指導(dǎo)意義

抗菌藥物使用需從兩個(gè)方面考慮：一方面為抗菌藥物的有效性，即抗菌藥物對(duì)細(xì)菌MIC值和PK/PD參數(shù)。MIC值是完全抑制細(xì)菌生長(zhǎng)所需的最低藥物濃度，替加環(huán)素為時(shí)間依賴性抗生素，抗菌療效取決于藥物在組織中濃度維持在MIC以上的持續(xù)時(shí)間，濃度升高達(dá)到殺菌效能后繼續(xù)增加藥物濃度，殺菌效應(yīng)不會(huì)再增加。另一方面為抗菌藥物的安全性，研究顯示局部過高濃度的替加環(huán)素會(huì)引起高毒性作用并損害正常的成骨細(xì)胞形態(tài)[12]。不同的菌種對(duì)藥物的MIC值是不同的，本研究中納入的病例中鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替加環(huán)素的MIC值為1.0μg/ml，肺炎克雷伯菌對(duì)替加環(huán)素的MIC值為0.5μg/ml。綜上考慮，給予4μg/ml替加環(huán)素溶液每日3 000ml持續(xù)沖洗，未發(fā)現(xiàn)局部過敏反應(yīng)及其他不適，每日總劑量少于全身給藥常規(guī)劑量，全身吸收量少，可以降低不良反應(yīng)發(fā)生。在感染控制的效果上，二次手術(shù)至感染控制時(shí)間1.5～4.7個(gè)月，中位數(shù)2.7個(gè)月，所有病例感染均得到有效控制。

3.6 本研究中兩種細(xì)菌性骨髓炎的不同

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺炎克雷伯菌的治療療程明顯短于鮑曼不動(dòng)桿菌的治療療程，其原因?yàn)椋阂环矫娣窝卓死撞腗IC低于鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC值；另一方面，鮑曼不動(dòng)桿菌易定植并形成生物膜，從而可避開抗微生物制劑、調(diào)理素作用和吞噬作用[13]，較肺炎克雷伯菌更難清除。因此，鮑曼不動(dòng)桿菌感染對(duì)清創(chuàng)有更高的要求。

3.7 本研究對(duì)傷口局部處理的改進(jìn)

快速清除傷口中的感染和易感染物質(zhì)對(duì)于通過重建手術(shù)加速傷口愈合至關(guān)重要[14]，尤其對(duì)于慢性骨髓炎的患者，徹底清創(chuàng)可最大限度地清除污染組織，能避免感染復(fù)發(fā)[15]。每次更換VSD時(shí)應(yīng)對(duì)患處進(jìn)行擴(kuò)創(chuàng)，及時(shí)將死骨去除，清除死腔及瘢痕組織，將局部缺乏血液供應(yīng)的軟組織及時(shí)清除，防止感染擴(kuò)散。在本組病例中，由于在術(shù)中清創(chuàng)時(shí)使用了脈沖沖洗器徹底沖洗患處及骨髓腔，在后續(xù)的持續(xù)灌洗引流使用了硬質(zhì)管，未發(fā)現(xiàn)有吸引管堵塞、扭折等問題。

4 結(jié) 論

綜上所述，徹底清創(chuàng)、VSD聯(lián)合抗菌藥物持續(xù)灌洗引流及全身應(yīng)用抗生素，利用PK/PD理論指導(dǎo)抗菌藥物使用，在治療藥物選擇有限的廣泛耐藥菌感染性骨髓炎的治療中可取得很好的效果。