吳云姣，楊花榮

(延安大學附屬醫(yī)院 鼻咽喉頭頸外科， 陜西 延安 716000)

變應性鼻炎(allergic rhinitis, AR)是一種機體接觸致敏變應原后誘發(fā)的由特異性免疫球蛋白E(immunolobulin E,IgE)介導的、多種炎性細胞(如肥大細胞、嗜堿性粒細胞等)參與的鼻黏膜的慢性非感染性炎癥。它是全球性的健康問題，發(fā)病率有逐年增長的趨勢。流行病學研究表明，20%～30%的成年人和高達40%的兒童受到影響[1]。AR患者主要表現為鼻癢、鼻塞、打噴嚏、流清涕，可伴有眼部癥狀，包括眼癢、流淚、眼部紅腫等，癥狀具有發(fā)作性、反復性等特點。作為一種變應原介導的鼻腔變態(tài)反應性疾病，AR經常與哮喘和結膜炎同時發(fā)生，有報道稱85%的哮喘患者患有AR，而40%的AR患者患有或將發(fā)展為哮喘。AR可對患者產生顯著的負面影響，造成重大的負擔和殘疾，并且常干擾睡眠，導致白天嗜睡和生活質量下降[2]。目前抗組胺藥廣泛應用于輕度至重度變態(tài)反應性疾病，被國內外多種指南推薦為AR的一線治療用藥，在AR的治療中發(fā)揮著不可或缺的作用。

1 組胺及組胺受體在AR中的作用機制

組胺是由左旋組氨酸通過組氨酸脫羧酶的作用產生的生物胺,存在于鼻肥大細胞和循環(huán)嗜堿性粒細胞中，并在變應原攻擊后釋放。組胺介導的肥大細胞活化在各種變態(tài)反應性疾病中起著關鍵作用。在AR速發(fā)相反應中，組胺有3個立竿見影的作用:第一，刺激黏膜杯狀細胞產生水樣黏液；第二，刺激感覺神經引起鼻癢和打噴嚏；第三，誘導血管擴張和組織水腫，導致鼻塞。

組胺的作用通過4種類型組胺受體表現出來,分別是組胺H1受體(histamine H1 receptor，H1R)、組胺H2受體(H2R) 、組胺H3受體(H3R)和組胺H4受體(H4R),均為G蛋白偶聯受體(G-protein-coupled receptors,GPCR)超家族，均有7個跨膜區(qū)的膜蛋白受體，并與神經傳遞、平滑肌收縮、血管通透性、胃酸分泌、嗜堿性粒細胞功能等有關[3-4]。這4種組胺受體亞型在組織分布、激動劑拮抗劑結合親和力、結構和功能方面各有不同。越來越多的證據表明H1R和H4R在組胺介導的變態(tài)反應性疾病的進展和調節(jié)中具有重要作用。H1R被認為與組胺誘導的鼻黏膜炎癥密切相關，H1R在許多組織和細胞中表達，包括神經、呼吸上皮、內皮細胞、肝細胞、血管平滑肌細胞、樹突細胞和淋巴細胞等，組胺通過Gαq/11激活H1R，然后激活磷脂酶C，增加細胞內鈣離子水平，從而引起呼吸道平滑肌收縮，增加血管通透性，并通過激活H1R誘導前列環(huán)素和血小板活化因子的產生[5]。因此，幾乎所有的速發(fā)型變態(tài)反應，包括在皮膚中觀察到的癥狀，如紅斑、瘙癢和水腫，都可能是由H1R的激活引起的[6]。H2R對氣道、子宮和血管平滑肌細胞的松弛起著重要作用。此外，H2R參與免疫系統(tǒng)的激活，如Th1細胞因子的產生、嗜堿性粒細胞脫顆粒的減少、T細胞增殖和抗體合成等。H3R可以作為控制組胺合成和釋放的自身受體或調節(jié)神經遞質釋放的異受體，如乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素、P物質和γ-氨基丁酸[7-8]。H4R發(fā)現于造血細胞，包括嗜酸性粒細胞、樹突狀細胞、CD8+T細胞、肥大細胞和T細胞，Cowden等[9]已表明，H4R深刻影響免疫細胞功能，包括細胞因子的產生、趨化和趨化因子的表達。組胺通過H4R增強黏附分子表達、細胞形狀改變和細胞骨架重排，導致嗜酸性粒細胞遷移增加[10]。Shiraishi等[11]指出，在AR患者中，H4R在鼻組織中上調，并與變態(tài)反應性炎癥相關。這些都表明H4R可能是AR的新治療靶點。

2 抗組胺藥在AR中的作用機制

抗組胺藥與組胺有共同的乙胺基團，是一類在H1R水平阻斷組胺的藥物。

按功能分，H1抗組胺藥可分為第一代、第二代和新型第二代。市場上較早發(fā)布的抗組胺藥被稱為第一代抗組胺藥，即傳統(tǒng)的抗組胺藥，如撲爾敏、苯海拉明、羥嗪和酮替芬等，它們很容易滲透到大腦中，并占據腦組織中50%以上的H1R(Yanai等，2011)，其與H1R和其他受體(如膽堿能受體、α-腎上腺素能受體和5-羥色胺能受體等)結合缺乏選擇性，因此不可避免地表現出中樞抑制或鎮(zhèn)靜活性，而且還會表現出抗膽堿能等不良反應，如口干、尿潴留和心動過速，最嚴重的不良反應為心臟毒性，甚至會損害認知、記憶和精神運動功能[12]。由于其抗膽堿能活性，第一代抗組胺藥顯著增加了患者癡呆癥的風險。第二代抗組胺藥如特非那丁、氯雷他定、西替利嗪、氮卓斯汀等具有高H1受體選擇性、低腦滲透性和更長的作用持續(xù)時間。由于分子中引入了親水基團，它們是兩親性的，穿過血腦屏障的幾率大大減少，因此中樞鎮(zhèn)靜作用輕微或者無中樞抑制作用，無抗膽堿能作用。雖然第二代抗組胺藥的腦滲透率大大降低，但它們可能只被稱為“最低限度鎮(zhèn)靜”而不是“非鎮(zhèn)靜”。它們腦滲透率低的原因是它們被p-糖蛋白(一種質子泵)主動泵出血腦屏障?；诖宋覀兪欠衲荛_發(fā)出一種新的藥物，使用膜質子泵來提高其療效或減少其不良影響。新二代抗組胺藥大多是第二代抗組胺藥物的活性代謝產物或光學異構體，如左西替利嗪、地氯雷他定等。汪建等[13]指出新二代抗組胺藥中樞鎮(zhèn)靜作用及抗膽堿能作用幾乎沒有，而且具有更高的抗組胺活性及更強的抗炎作用。因此，新二代抗組胺藥在快速緩解鼻癢、噴嚏和清水樣涕等癥狀的同時對鼻塞也有較好的療效。

3 抗組胺藥的藥理學特征

H1抗組胺藥通過充當組胺H1R反向激動劑來阻斷組胺的作用。不同的H1抗組胺藥具有不同的化學結構、藥代動力學和藥物-藥物及藥物-食物相互作用。第一代H1抗組胺藥物的藥理學特征尚未得到最佳研究，因為這些藥物大多數試驗不符合研究設計的標準，這意味著它們的相對療效未知[14]。而第二代抗組胺藥的藥理學特征研究已經日趨成熟。朱魯平等[15]指出抗組胺藥在口服15～30 min后即可發(fā)揮作用，達到血漿峰值水平的時間為1～2 h,這些藥物具有高生物利用度，并且可快速分布在人體組織和中樞神經系統(tǒng)中。每天1次給藥后，作用時間至少為24 h。常規(guī)使用不會產生耐藥性，其藥效可持續(xù)至停藥1～4 d后。大多數第二代抗組胺藥通過幾種細胞色素p450(CYP)同工酶CYP3A4進行肝代謝，但除外非索非那定、西替利嗪和左西替利嗪。該酶在不同年齡、不同患者中其活性存在差異，且藥物不同依賴其代謝的程度也有所區(qū)別。地氯雷他定可在肝臟中經歷廣泛的代謝，非索非那定通常在藥物活性運輸分子的作用下主動分泌入腸道后，主要在糞便中排泄。新二代抗組胺藥大部分是老二代抗組胺藥的代謝產物，其與肝臟細胞色素p450酶無相互作用，所以其應用范圍更寬，與藥物聯合使用也不易產生相互作用。

4 抗組胺藥在治療AR中的臨床應用

4.1 口服抗組胺藥在AR中的臨床應用

第二代抗組胺藥是輕度或中度AR或不想使用鼻內類固醇療法的患者的理想用藥。國內外諸多權威指南包括ARIA(2008)和全球變態(tài)反應和哮喘歐洲協作網(global allergy and asthma European network，GA2LEN)、歐洲變態(tài)反應和臨床免疫學院皮膚病學組(European academy of allergology and clinical immunology，EAACI)等均推薦使用無中樞鎮(zhèn)靜作用且對細胞色素p450酶無作用的第二代口服抗組胺藥作為治療AR的一線用藥。目前第一代抗組胺藥在某些地區(qū)仍有使用，但由于其中樞鎮(zhèn)靜、心臟毒性等諸多不良反應，故當有條件使用二代抗組胺藥時不推薦一代藥物。李華斌等[16]指出可根據患者的癥狀特點及個體差異考慮單獨或聯合使用抗組胺藥與其他治療AR藥物(如鼻用類固醇激素、抗白三烯藥等)。程雷[17]研究指出連續(xù)用藥的療效較間斷性的按需給藥明顯更佳，間歇性發(fā)作患者療程不少于2周，而對于持續(xù)性發(fā)作的患者療程應在4周以上。根據ARIA階梯式治療方案推薦，口服抗組胺藥用于治療輕度間歇性AR和輕度持續(xù)性AR，而中重度間歇性AR和中重度持續(xù)性AR首選鼻用糖皮質激素治療的同時常需與抗組胺藥聯合使用。對一些變應性疾病如花粉癥可在致敏花粉傳播之前預防性使用抗組胺藥以控制癥狀發(fā)作[18]。新二代抗組胺藥較二代抗組胺藥起效更快、療效更好、副作用更少，某些新二代抗組胺藥物(左西替利嗪、地氯雷他定等)在緩解鼻塞方面療效甚好。目前在歐美國家，這些新二代抗組胺藥應用非常廣泛，中國現已逐步開始使用。盡管新二代抗組胺藥在臨床上的應用日益廣泛，但其基礎研究及對鼻腔炎癥改變的作用機制仍需進一步深入，尤其是對中國人AR的療效及副作用以及在治療鼻塞方面還需更多的循證醫(yī)學證據的支持。

4.2 鼻用抗組胺藥在AR中的臨床應用

鼻用抗組胺藥于2000年在美國推出，拓寬了鼻內藥物治療AR的前景。根據指南，鼻用抗組胺藥通常用于治療季節(jié)性AR，可作為一線治療或與鼻內類固醇激素聯合治療AR。最近的一項研究發(fā)現[19]，鼻用氮卓斯汀在治療中度至重度AR方面的療效與鼻內氟替卡松相當，它們能改善打噴嚏、流鼻涕、鼻塞和鼻癢的總鼻癥狀評分和每個單獨的鼻癥狀評分，起效更快，療效相似[20]。美國現有的兩種鼻用抗組胺藥是奧洛他定和氮卓斯汀。奧洛替丁是一種選擇性H1受體拮抗劑，而氮卓斯汀具有多種作用機制，包括H1受體拮抗、肥大細胞穩(wěn)定和白三烯受體抑制[21-23]。鼻內氮卓斯汀還可下調黏附分子的表達，并增強炎癥細胞的凋亡[24]。有研究指出氮卓斯汀鼻噴霧劑特別適用于輕、中度AR患者，不僅治療季節(jié)性AR效果好，對于常年性AR也有一定的療效，其安全性及耐受性均令人滿意[25-26]。相比于單獨使用口服抗組胺藥，單獨使用鼻用抗組胺藥效果更佳，因為它能快速緩解AR癥狀，比鼻用糖皮質激素起效更快。從總體上看，鼻用抗組胺藥耐受性好，安全性高，目前報道的主要不良反應有苦味和金屬味覺等。

5 總結與展望

AR的變應原種類繁多，機制復雜，盡管針對H1R的藥物正在被探索用于治療各種肥大細胞相關的變態(tài)反應性疾病，但它們并不總是在臨床上有效。目前，幾種H4R拮抗劑已進入不同范圍的變態(tài)反應性和炎性疾病的臨床試驗的后期階段。然而，它們的臨床療效報告尚未公布。此外，H1R和H4R在功能上似乎有一些重疊，為使用協同治療策略開辟了可能性。因此，H4R和H1R拮抗劑聯合使用的聯合療法可能在治療各種變態(tài)反應性和炎性疾病中提供潛在的益處，但是目前的研究還不成熟，更多的循證醫(yī)學證據有待我們進一步探索。