馬俊麗，魏新川

1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 麻醉科，四川 南充 637000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 麻醉科，四川 成都 610072

阿片受體激動(dòng)劑是目前圍術(shù)期疼痛治療的首選藥物之一，良好的鎮(zhèn)痛可以降低患者應(yīng)激水平、減少術(shù)后不良反應(yīng)及病死率，有利于提高患者的舒適度，加速康復(fù)。但是，其不良反應(yīng)，如呼吸抑制、惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)等，也會(huì)對患者術(shù)后康復(fù)和生活質(zhì)量造成不利影響。阿片類鎮(zhèn)痛藥是臨床控制疼痛最為有效的方式之一。自1952年嗎啡經(jīng)美國食品藥品管理局批準(zhǔn)上市；1982年哌替啶上市；1984年芬太尼上市；1986—1996年舒芬太尼、阿芬太尼等相繼上市，為圍術(shù)期臨床麻醉與疼痛管理提供了良好的選擇[1-3]。阿片類鎮(zhèn)痛藥及拮抗劑的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)，受到廣大醫(yī)務(wù)學(xué)者的關(guān)注。2017年以問卷形式對全國麻醉醫(yī)師的鎮(zhèn)痛藥品使用情況調(diào)查顯示，圍術(shù)期鎮(zhèn)痛使用阿片類藥物約占79.74%[4]。其中，PONV是阿片類受體激動(dòng)劑常見的不良反應(yīng)，輕微的術(shù)后PONV就會(huì)引起患者各種不適，而嚴(yán)重的PONV甚至可以使動(dòng)脈壓、顱內(nèi)壓、眼壓等增加，引起傷口裂開、切口疝、電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)，不利于預(yù)后康復(fù)，對于患者可能出現(xiàn)延遲出院或?qū)е略俅稳朐杭霸黾幼≡嘿M(fèi)用的情況[5]。在此背景下，了解圍術(shù)期阿片類藥物與PONV的相關(guān)性、機(jī)制及對應(yīng)的預(yù)防PONV方案，可為臨床圍術(shù)期鎮(zhèn)痛患者提供用藥指導(dǎo)。本文著重對阿片類藥物引起PONV的機(jī)制、診療進(jìn)展及治療新增不良反應(yīng)進(jìn)行綜述，期待為減少阿片類藥物引起的PONV提供理論依據(jù)，改善患者術(shù)后康復(fù)質(zhì)量。

1 阿片類藥物與PONV的相關(guān)性

PONV是接受麻醉手術(shù)患者的主要困擾，針對這一問題，臨床上涌現(xiàn)了大量使用回歸分析來構(gòu)建PONV的風(fēng)險(xiǎn)評分方程，但目前尚無統(tǒng)一規(guī)范[6-7]。常見的導(dǎo)致PONV的危險(xiǎn)因素包括：女性、不吸煙、暈動(dòng)病史、麻醉時(shí)間長、年齡較小及術(shù)后使用阿片類藥物等，隨著危險(xiǎn)因素的數(shù)量增加，PONV發(fā)生率也隨之增加[8]。術(shù)中使用阿片類藥物可控制手術(shù)刺激的交感神經(jīng)反應(yīng)，臨床上通常作為假定疼痛的替代物。一項(xiàng)薈萃分析調(diào)查含阿片類藥物與無阿片類藥物相比對麻醉術(shù)后疼痛以及術(shù)后PONV發(fā)生率的影響，結(jié)果顯示，術(shù)后2 h使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果更佳，但術(shù)后PONV的發(fā)生率增加了約20%[9]。在兒童腺扁桃體切除術(shù)和斜視修復(fù)術(shù)中，阿片類藥物也是引起PONV的高危因素之一[10]。減少圍術(shù)期阿片類藥物的使用并聯(lián)合多模式鎮(zhèn)痛是預(yù)防PONV的重點(diǎn)。

2 阿片類受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛及誘發(fā)PONV的機(jī)制

阿片類激動(dòng)劑是指主要作用于阿片受體的激動(dòng)劑，常見的阿片受體主要有μ(MOR)、κ(KOR)、δ(DOR)3種，其中，主要通過μ-受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，激動(dòng)μ-受體是產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果的主要受體機(jī)制，μ1-受體通過耦聯(lián)并激活Gi/Go蛋白，誘導(dǎo)α、β和γ亞單位分離并抑制腺苷酸環(huán)化酶活性以及電壓依賴性Ca2+通道，同時(shí)激活K+通道整流器，引起K+外流，并激活有絲分裂原激活的蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)，引起磷脂酶A2合成增加，促進(jìn)前列腺素和白三烯等因子釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果[11-12]。但阿片類受體激動(dòng)劑也伴隨著蘇醒延遲、呼吸抑制、痛覺超敏、PONV等不良反應(yīng)。PONV發(fā)生主要來源于使用阿片類受體激動(dòng)劑誘發(fā)了腸內(nèi)外周受體的阿片樣物質(zhì)活性，抑制了腸系膜叢中乙酰膽堿的釋放，并刺激μ受體，從而降低肌肉張力和蠕動(dòng)活性。隨后的胃排空延遲和胃擴(kuò)張激活內(nèi)臟機(jī)械感受器和化學(xué)感受器，通過血清素能信號通路引發(fā)PONV[13]。

3 阿片類受體拮抗劑及止吐藥預(yù)防PONV

阿片類激動(dòng)劑是臨床控制疼痛的常用藥物，但伴隨著呼吸、胃腸道、泌尿系統(tǒng)等不良反應(yīng)，同時(shí)，也容易出現(xiàn)藥物耐受、痛覺過敏等情況，限制了進(jìn)一步的臨床應(yīng)用?；诖?，越來越多的學(xué)者在基礎(chǔ)及臨床研究中發(fā)現(xiàn)，使用阿片類受體拮抗劑不僅可以增強(qiáng)阿片類激動(dòng)劑的鎮(zhèn)痛效果，還能減少其不良反應(yīng)，其中包括PONV[14-15]。阿片類受體拮抗劑通過阻斷突觸前阿片肽的自身負(fù)反饋通路，抑制鈣通道，導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化，從而減少阿片類藥物引起的PONV，常見的阿片類受體拮抗劑有納洛酮、納美芬。

3.1 納洛酮 納洛酮通過與激動(dòng)劑競爭阿片受體而起作用，靜脈給藥后約2 min即可顯效，維持時(shí)間較短。鮑楊等[16]使用超低劑量納洛酮進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，超低劑量(1 ng/kg)納洛酮與地佐辛聯(lián)用，可以增強(qiáng)地佐辛的鎮(zhèn)痛作用，提示低劑量納洛酮可增強(qiáng)阿片受體激動(dòng)劑的鎮(zhèn)痛效果。王光研[17]研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外小劑量使用納洛酮可以有效地減少術(shù)后舒芬太尼靜脈自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)引起的PONV，同時(shí)，5 μg/ml的納洛酮還可增強(qiáng)舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效能。但Barrons等[18]的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，低劑量納洛酮在預(yù)防PONV中無作用，同時(shí)對術(shù)后阿片類藥物的需求和疼痛評分無顯著影響，認(rèn)為術(shù)后惡心表現(xiàn)出的減少并不意味著術(shù)后嘔吐的減少。出現(xiàn)這一原因可能是由于納洛酮的劑量和給藥途徑存在差異、PONV高?；颊叩倪x擇合理性和研究設(shè)計(jì)的嚴(yán)密性引起的。因此，在未來研究的中，低劑量納洛酮預(yù)防PONV的研究中應(yīng)包括在高風(fēng)險(xiǎn)患者中持續(xù)輸注，盲法以消除檢測偏差，同時(shí)，跟蹤過程中止吐劑和阿片類藥物的使用，以提高對治療效果的認(rèn)識和更準(zhǔn)確地評估。

3.2 納美芬 納美芬是新一代長效阿片類拮抗藥物，是μ、κ、α阿片受體阻斷劑，競爭性拮抗相關(guān)受體，其中，對μ受體親和力最強(qiáng)。祁富軍等[19]臨床研究表明，接受地佐辛PCIA的患者，納美芬(0.1 mg)復(fù)合托烷司瓊能在拮抗地佐辛PONV的毒副作用的同時(shí)，增強(qiáng)地佐辛的術(shù)后鎮(zhèn)痛作用。小劑量阿片類拮抗藥不拮抗甚至增強(qiáng)激動(dòng)藥鎮(zhèn)痛效能的可能機(jī)制包括：(1)阿片肽的釋放是突觸前自身負(fù)反饋抑制通路調(diào)制，小劑量阿片拮抗藥通過作用于突觸前位點(diǎn)，從而阻斷阿片肽的負(fù)反饋環(huán)路，促進(jìn)阿片肽的釋放而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[20-21]。(2)阿片類具有雙向作用模式，即興奮性和抑制性作用，前者同Gs蛋白耦聯(lián)介導(dǎo)痛超敏產(chǎn)生痛覺；后者同Gi/Go蛋白耦聯(lián)介導(dǎo)鎮(zhèn)痛作用。小劑量阿片拮抗藥，納洛酮或納曲酮可以特異阻斷Gs蛋白耦聯(lián)阿片類的興奮作用而不阻斷Gi/Go耦聯(lián)阿片類的抑制性作用[22-24]。(3)小劑量納洛酮增加嗎啡的鎮(zhèn)痛效能是通過影響鈣離子和鈣通道而實(shí)現(xiàn)的[25]。(4)其他可能的原因有受體密度上調(diào)[26]、其他痛覺傳導(dǎo)通路。對于接受嗎啡PCIA的患者，預(yù)防性給予15 μg和25 μg的納美芬，可明顯降低其對止吐藥和止癢藥的需求[27]。郭睿等[28]的研究也發(fā)現(xiàn)，0.25 μg/kg和0.50 μg/kg的納美芬復(fù)合舒芬太尼應(yīng)用于老年患者術(shù)后PCIA，均能達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛效果，并且有較高的安全性，納美芬組患者術(shù)后PONV、呼吸抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯更低。相比納洛酮，使用小劑量納美芬，更有助于減少剖宮產(chǎn)患者硬膜外嗎啡單次鎮(zhèn)痛引起的不良反應(yīng)，鎮(zhèn)痛方法更加安全、可靠和有效[29]。

3.3 止吐藥 目前可用的止吐藥中尚無哪種能夠完全阻止PONV的發(fā)生，臨床上也推薦使用2種或2種以上止吐藥預(yù)防PONV。常見的止吐藥物包括：多巴胺受體拮抗劑(甲氧氯普胺)、5-羥色胺受體拮抗劑(昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊)、丁酰苯類藥物(氟哌利多)、M膽堿能受體拮抗劑(東莨菪堿)、糖皮質(zhì)激素(地塞米松)、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑(阿瑞吡坦)、抗組胺類藥物(苯海拉明)。對來自79位麻醉師的12 032例接受麻醉的擇期手術(shù)患者進(jìn)行的單中心、整群隨機(jī)研究中，隨機(jī)分到由6種預(yù)防性措施組成的64種可能性組合：昂丹司瓊4 mg或不給昂丹司瓊、地塞米松4 mg或不給地塞米松、氟哌利多1.25 mg或不給氟哌利多、丙泊酚或吸入麻醉藥、氮?dú)饣蜓趸瘉喌?、瑞芬太尼或芬太尼，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，昂丹司瓊、地塞米松和氟哌利多各能減少約26%的PONV發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，丙泊酚減少約19%，氮?dú)鉁p少約12%[30]，因此認(rèn)為干預(yù)措施均被證明是獨(dú)立起作用，且無相互作用，聯(lián)合應(yīng)用止吐措施時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)比能通過各自措施的風(fēng)險(xiǎn)比的相乘估算出。止吐藥使用關(guān)鍵的信息即為患者的基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)是止吐措施效應(yīng)的主要決定因素。因此，低風(fēng)險(xiǎn)的患者一般無需預(yù)防性用藥，中等風(fēng)險(xiǎn)的患者可以給予單一的止吐藥，高風(fēng)險(xiǎn)的患者可能從聯(lián)合治療中獲益[31]。

3.4 預(yù)防PONV用藥后新增不良反應(yīng)及對策 在目前的研究中，使用阿片類受體拮抗劑使得阿片類受體激動(dòng)的效果更好，不良反應(yīng)更低，但在臨床實(shí)際應(yīng)用中也發(fā)現(xiàn)了新增的不良反應(yīng)。既往研究報(bào)道，納洛酮在阿片類藥物依賴患者中有以下風(fēng)險(xiǎn)：(1)誘發(fā)急性戒斷綜合征[32]；(2)當(dāng)用于治療阿片類藥物引起的呼吸抑制時(shí)，納洛酮的作用可能會(huì)過早消失(納洛酮為短效阿片受體拮抗劑)[33]；(3)用阿片類藥物治療嚴(yán)重疼痛的患者，大劑量納洛酮和/或快速輸注納洛酮可能會(huì)導(dǎo)致兒茶酚胺釋放，從而引起肺水腫和心律不齊[34]。納美芬相對于納洛酮的不良反應(yīng)較少，當(dāng)靜脈或肌肉注射納美芬時(shí)，會(huì)導(dǎo)致阿片類藥物依賴者迅速出現(xiàn)戒斷癥狀，并已成功用于治療急性阿片類藥物過量，也用于在術(shù)后逆轉(zhuǎn)阿片類藥物的作用。納美芬的作用持續(xù)時(shí)間比納洛酮更長，但在臨床應(yīng)用中依舊發(fā)現(xiàn)存在輕微的情緒變化、出汗、焦慮、躁動(dòng)、發(fā)抖、頭暈、潮紅、心臟快速性心律失常及癲癇發(fā)作等癥狀[35-36]。

要將阿片類拮抗劑廣泛應(yīng)用于臨床，仍有許多問題亟待通過臨床研究解決：(1)給藥途徑與時(shí)機(jī)。靜脈給藥、鞘內(nèi)注射在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出了不同的行為結(jié)果，但是出于對患者舒適性以及安全性的考慮，靜脈途徑給藥更為便利，而且，不受鞘內(nèi)給藥技術(shù)以及節(jié)段的影響。因此，臨床上應(yīng)該對靜脈途徑給藥加以研究。納洛酮作為短效阿片類拮抗劑，與納美芬相比，其作用持續(xù)時(shí)間短，為使血藥濃度趨于穩(wěn)定，需持續(xù)泵注以減小實(shí)驗(yàn)偏差；而納美芬作用時(shí)間長，其最佳給藥時(shí)機(jī)還需進(jìn)一步研究。(2)給藥劑量。雖然，已經(jīng)有部分臨床研究對阿片類拮抗劑進(jìn)行探索，但是不具有普遍適應(yīng)性，原因在于研究對象個(gè)體差異、手術(shù)方式差異以及對藥物安全性的考慮，但是，藥物劑量對于藥物藥效具有重要意義，如在哪個(gè)劑量范圍內(nèi)能不影響甚至增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)預(yù)防阿片類激動(dòng)劑引起的PONV。因此，對于最佳給藥劑量的研究具有重要臨床意義。為了患者的安全用藥，阿片類受體拮抗劑的用藥劑量、給藥途徑及聯(lián)合用藥依舊是后續(xù)臨床研究的重點(diǎn)。

4 結(jié)語

阿片類藥物具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，而阿片類拮抗劑目前不作為預(yù)防PONV的一線用藥。雖然，低劑量阿片類拮抗劑對PONV有防治作用，還可降低阿片類激動(dòng)劑產(chǎn)生的全身麻醉期間的嗆咳、蘇醒延遲、呼吸抑制、瘙癢、痛覺超敏等不良反應(yīng)的發(fā)生率，但PONV預(yù)防的最適劑量及用藥途徑仍然是后續(xù)研究的重點(diǎn)。眾多止吐藥具有不同的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)和不良反應(yīng)，麻醉科醫(yī)師需要結(jié)合臨床選擇合適藥物，針對PONV采取預(yù)防性措施時(shí)，還需要對獲益與不良反應(yīng)進(jìn)行權(quán)衡。