周源 綜述，謝利劍 審校

(上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，上海市兒童醫(yī)院，上海 200062)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一種常染色體顯性遺傳的心血管疾病，發(fā)病率達1/500，約2/3的患者可以正常生活，是一種相對良性的疾病，但亦是年輕人和競技運動員心源性猝死最常見的病因。臨床特征為左心室肥厚或室間隔不對稱性肥厚且不伴心腔擴張，組織學(xué)特征包括心肌細胞肥大和紊亂以及間質(zhì)纖維化，臨床表現(xiàn)從良性無癥狀到心律失常、嚴重心力衰竭和心源性猝死不等[1]。目前認為，50%～70%的HCM由基因突變所致。已鑒定出14個以上基因，1 400多種突變與HCM有關(guān)，主要由編碼肌節(jié)蛋白的基因突變致病。根據(jù)蛋白編碼的類型，可將HCM肌節(jié)基因分為多個亞組：組成肌節(jié)蛋白的粗肌絲(MYH7、MYL2、MYL3)、中間肌絲(MYPBC3)、細肌絲(ACTC、TPM1、TNNT2、TNNI3)，在巨大的肌絲中，TTN也有少量突變被描述[2]。約85%的致病突變發(fā)生在MYBPC3和MYH7中，10%發(fā)生在TNNT2和TNNI3中，2%發(fā)生在TPM1中，不到3%發(fā)生在其他肌節(jié)基因MYL2、MYL3、ACTC1和TNNC1中[3]。目前提出的證據(jù)表明，肌節(jié)不僅是心肌功能的基礎(chǔ)，而且是對抗心臟病的治療靶點，所以了解編碼肌節(jié)的各種致病基因顯得尤為重要[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，編碼非肌小節(jié)蛋白的相關(guān)基因突變也與HCM的發(fā)病有關(guān)，如鈣敏感蛋白和鈣處理蛋白是一種相對少見的病因，成為了HCM的一個新興基因子集，這些突變包括MYL2、MYL3、RYR2、PLN、JPH2、CASQ2、CALR3等[2]。此外，線粒體基因突變已被證明可導(dǎo)致HCM發(fā)病[5]，鉀離子門控通道基因突變也是導(dǎo)致HCM患者心律失常的原因[6]。故本文就幾種與HCM相關(guān)的致病基因的發(fā)病機制予以綜述。

1 編碼肌小節(jié)粗肌絲的基因——MYH7基因

MYH7基因編碼的β-肌球蛋白重鏈(β-MyHC)是肌小節(jié)的主要收縮蛋白，目前已知約300多種MYH7基因突變可導(dǎo)致HCM的發(fā)生。大部分突變集中在β-MyHC的S1和S2區(qū)段，少數(shù)突變位于輕酶解肌球蛋白區(qū)域。S1區(qū)域突變的表型最嚴重。MYH7基因以錯義突變?yōu)橹?，少部分為缺失和插入突變[7]。MYH7突變引起HCM的表型具有發(fā)病早、外顯率高、心肌肥厚程度重、猝死率高、臨床表型比MYBPC3突變嚴重的特點[8]。亦有報道示MYH7Val606Met突變患者預(yù)后良好。MYH7突變導(dǎo)致HCM的機制至今尚不清楚，較為公認的致病機制涉及Ca2+穩(wěn)態(tài)、心肌纖維化、能量失調(diào)等多個方面[7]。

R403Q是第一個發(fā)現(xiàn)與HCM相關(guān)的MYH7突變，位于S1的球狀頭部，負責肌動-球蛋白的相互作用。Witjas-Paalberends E R等[9]研究證明，R403Q突變使橫橋分離速度加快，張力生成能量成本增加從而引起HCM。R787H位于頸部區(qū)域，連接肌球蛋白頭部和尾部，R787H突變的致病機制可能是削弱了頸部區(qū)域與肌球蛋白必須輕鏈和調(diào)節(jié)輕鏈的相互作用，影響了ATP水解，使化學(xué)能轉(zhuǎn)化為運動機械能受阻[10]。此外，Montag J等[11]研究了存在異質(zhì)性的兩個不同的HCM相關(guān) β-MyHC 突變(R723G和A200V)，說明MYH7基因的突發(fā)性轉(zhuǎn)錄獨立于突變體和野生型等位基因，不同于連續(xù)的基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致突變體MYH7-mRNA和蛋白的細胞間變異，也可能導(dǎo)致單個心肌細胞間鈣敏感性高度不均勻，使相鄰的心肌細胞在運動過程中產(chǎn)生的力不均衡，長期這種功能異質(zhì)性造成HCM的心肌細胞紊亂、肥大和纖維化。

2 編碼肌小節(jié)中間肌絲的基因——MYBPC3基因

MYBPC3基因編碼心肌肌球蛋白結(jié)合蛋白c(cMyBP-C)，是粗肌絲的重要組成部分，位于肌節(jié)A帶的C區(qū)，通過不同激酶的磷酸化調(diào)節(jié)肌動-球蛋白相互作用[12-13]。該基因突變約占HCM的40%[14]。有研究發(fā)現(xiàn)MYBPC3突變引起HCM的表型特點有：(1)通常呈低外顯率、晚發(fā)病、良性進程[15]。(2)大多為雜合突變，罕見的純合突變會導(dǎo)致積累效應(yīng)，加重HCM的臨床表型和不良事件發(fā)生率[16]。(3)常伴有多基因突變，且比單基因突變的患者預(yù)后差、發(fā)病早、LVH明顯[16-17]。(4)兒童錯義突變所致的心肌病發(fā)病多于成人[15]。(5)在突變類型中，以剪接突變猝死風險高[15]。

目前為止，已經(jīng)鑒定出約197個HCM相關(guān)MYBPC3突變，包括錯義、無義、插入和缺失突變等，大多突變會導(dǎo)致閱讀框移位和過早終止密碼子(premature termination codon，PTC)形成[18]。無義突變、剪接突變會使cMyBP-C含量降低，截斷蛋白被降解且不穩(wěn)定，以單倍體不全為主要機制，導(dǎo)致肌動-球蛋白結(jié)合障礙及全心功能障礙[14，16，19]。單倍體不全模型表明，一個野生型等位基因表達不足導(dǎo)致cMyBP-C水平降低，被認為是HCM發(fā)展的初始損傷[19]。相反，錯義突變導(dǎo)致穩(wěn)定突變，在破壞肌節(jié)功能方面作用更強，以主要的負性方式發(fā)揮作用，符合毒肽假說[16，18]。毒肽模型認為，突變的MYBPC3基因表達的蛋白可能無法正常并入肌節(jié)，導(dǎo)致細胞過程的中斷[20]。

McNamara J W等[21]通過HCM患者的樣本研究發(fā)現(xiàn)，MYBPC3突變通過改變肌節(jié)收縮性和肌節(jié)能量需求使肌動蛋白超松弛狀態(tài)降低可能是HCM的一個重要疾病機制。同時，cMyBP-C是肌動蛋白組裝的調(diào)節(jié)因子Fhod3的錨定蛋白，Matsuyama S等[13]檢測到Fhod3的異常定位錯誤(未定位于肌節(jié)A帶的C區(qū))是cMyBP-C缺失導(dǎo)致HCM的主要肌節(jié)結(jié)構(gòu)變化。最近，Seeger T等[22]通過HCM iPSC-CMs的研究并沒有證明MYBPC3在蛋白水平上的單倍體功能不全，這挑戰(zhàn)了單倍體不足或毒肽作為MYBPC3PTC突變引起HCM的潛在機制，表明在分子水平上的早期病理生理過程可能先于疾病的發(fā)展，并為證明MYBPC3中PTC通過慢性激活無意義介導(dǎo)的衰變導(dǎo)致HCM提供了首個直接證據(jù)，為HCM發(fā)病機制提出了的新視角和治療新靶點。

3 編碼肌小節(jié)細肌絲的基因

3.1 TMP1基因

TMP1基因編碼α原肌球蛋白(αTm)，具有穩(wěn)定肌絲的作用，通過與肌動蛋白和肌鈣蛋白T(cTnT)的相互作用調(diào)節(jié)肌節(jié)的收縮。與TMP1突變相關(guān)的HCM的表型一般是良性的，但也可能是嚴重的，這取決于具體的突變。研究最多的突變體包括V95A、D175N和E180G[23]。Mathur M C等[24]通過小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，V95A突變引起的心肌病是高致死的，但心臟病理表現(xiàn)并不明顯；E180G突變的病死率較高，導(dǎo)致嚴重的心肌肥厚和纖維化；D175N突變表現(xiàn)為輕度心肌組織紊亂和肥大，收縮和舒張功能受損。

Bai F等[23]研究表明，V95A、D175N和E180G均導(dǎo)致心肌舒張功能障礙，增高的舒張壓刺激心臟生長，導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ和醛固酮異常，最終導(dǎo)致LVH和細胞外基質(zhì)異常生長的HCM表現(xiàn)。D175N和E180G的單點突變可將局部失穩(wěn)的區(qū)域延伸，導(dǎo)致肌絲穩(wěn)定性長期下降，從而降低了低鈣情況下Tm抑制收縮活性的能力并增加Ca2+敏感性[25]。Loong C K等[26]通過表達Tm-E180G的轉(zhuǎn)基因小鼠驗證了肌絲Ca2+敏感性越高，在酸中毒時收縮能力越強，最終導(dǎo)致HCM。此外，R21H突變可能會干擾正常細肌絲長度的調(diào)節(jié)，使Tm結(jié)構(gòu)失穩(wěn)[27]。Schulz E M等[28]指出，在突變存在時，減少aTm磷酸化可改善心臟和肌節(jié)功能，但其機制尚不明確，可能是αTm磷酸化減少導(dǎo)致酪蛋白激酶-2相互作用蛋白(CKIP-1)表達水平上升，CKIP-1與蛋白磷酸酶(PP2a)直接相互作用，促進PP2a與組蛋白去乙酰化酶4(HDAC4)的結(jié)合，促進了HDAC4的去磷酸化抑制了心肌肥厚，為可能的治療方法的研究提供了一個起點。

3.2 TNNT2基因

TNNT2基因編碼心肌的cTnT，是負責將肌鈣蛋白C(cTnC)和肌鈣蛋白Ⅰ(cTnⅠ)錨定在細肌絲上的亞單元，是將Ca2+引起的構(gòu)象變化傳遞到cTn復(fù)合體和Tm上的重要通信開關(guān)。TNNT2突變造成HCM的特點為猝死發(fā)生率高，心肌肥厚癥狀可不明顯[29]。TnT亞型的多樣性主要表現(xiàn)在N端可變區(qū)域，而中間和C端區(qū)域高度保守，大多數(shù)cTnT HCM相關(guān)突變位于N端TNT1區(qū)域兩側(cè)，直接與重疊的Tm相互作用[30]。

Piroddi N等[31]驗證了K280N突變通過生成無效或過度的ATP酶活性，增加心肌收縮力產(chǎn)生的能量成本，造成肌節(jié)能量缺乏而導(dǎo)致HCM。研究表明，I79N、R92Q、R92L、R94L等突變可以增加鈣離子敏感性，并抑制cTnI磷酸化對鈣敏感性的調(diào)控作用；E244D、K247R、D270N、N271I和K273E等突變可破壞cTn復(fù)合物的穩(wěn)定性，導(dǎo)致心肌病[29]。Manning E P等[30]通過對R92L、R92W、ΔE160、E163K、E163R突變模型研究，展示了兩種與HCM相關(guān)的TNT1突變的基本機制：(1)突變引起的TNT1靈活性改變，使cTnT與Tm之間交互作用減少；(2)突變影響了cTnC Ⅱ位點對鈣的親和力，影響信號從cTnC到Tm的傳輸。Ferrantini C等[32]研究了攜帶R92Q和E163R突變的HCM小鼠模型，雖然都表現(xiàn)為舒張功能障礙，但形成HCM的機制不同。E163R突變通過驅(qū)動肌絲異常直接導(dǎo)致心肌功能障礙，包括肌節(jié)能量改變、細胞內(nèi)Ca2+瞬態(tài)保留。R92Q突變則通過心肌細胞深層信號傳導(dǎo)和E-C偶聯(lián)變化導(dǎo)致HCM。這解釋了一些HCM患者臨床治療無效的原因，當存在E-C偶聯(lián)重構(gòu)時選擇針對離子通道或鈣通量的藥物治療有效；而存在突變直接影響肌節(jié)能量時，肌節(jié)-靶向藥物則為首選。

3.3 TNNI3基因

TNNI3基因編碼心肌cTnI。cTnI是肌鈣蛋白復(fù)合物的抑制亞基，抑制肌球蛋白ATP酶活性，是心肌收縮和舒張周期的關(guān)鍵調(diào)控蛋白。不同的TNNI3位點突變將觸發(fā)不同的功能缺陷，在家系內(nèi)引起HCM的表型異質(zhì)性顯著[33]。

一方面，TNNI3的突變可能通過影響蛋白的磷酸化修飾，使磷酸化對肌動-球蛋白結(jié)合的抑制作用減弱，增加肌絲Ca2+敏感性。小鼠體內(nèi)R146G(相當于人體內(nèi)R145G)和R21C通過阻止cTnI特異性n端與抑制肽的相互作用鈍化PKA的活化和肌舒張動力學(xué)，增加Ca2+敏感性[34]。但Kruger M等[35]研究發(fā)現(xiàn)R145G(R146G)突變對Ca2+敏感性沒有影響或略有下降。用PKA孵育R21C小鼠的心肌纖維證實，R21C突變解除PKA磷酸化作用，阻止機械松弛，使心肌儲備降低、自主神經(jīng)功能異常和心肌肥大[36]。P83S突變對PKA磷酸化的抑制作用弱于R146G或R21C[37]。R145W突變誘導(dǎo)最嚴重的表型，可使cTnC的Ca2+敏感性急劇增加，在Ca2+缺失的情況下抑制ATP酶活性的能力降低，解除PKA磷酸化作用，該突變造成心肌肥厚的原因可能是橫橋無法在整個舒張期完全脫離[38]。

另一方面，TNNI3突變可能使cTnT、cTnC的相互作用減弱，造成細胞內(nèi)鈣失調(diào)。G203S突變干擾了cTnT和cTnC之間的相互作用，使L-Ca2+通道和線粒體之間的通訊受損，導(dǎo)致L-Ca2+通道失活速度加快，線粒體膜電位和代謝活性顯著增加，肌動-球蛋白的運動減少，最終表現(xiàn)出以心尖肥厚為特征的HCM[39]。K206Q突變增加ATP酶活性，與K206I突變相似。K206I突變破壞cTnI抑制ATP酶活性的能力，增加鈣離子對肌球蛋白S1的敏感性，也可能是因為增加了cTnC的鈣親和力，使cTnI和cTnC相互作用增強，導(dǎo)致心肌松弛受損和HCM[40]。

3.4 TNNC1基因

TNNC1基因編碼心肌cTnC，在HCM的患者中約占0.4%。cTnC的羧基端(cCTnC)有2個高親和力Ca2+結(jié)合位點，靜息時被Ca2+或Mg2+占據(jù)，在細肌絲結(jié)構(gòu)中起到錨定作用。其氨基端(cNTnC)有1個調(diào)節(jié)肌肉收縮的低親和力Ca2+結(jié)合位點，靜息時未被占據(jù)[2]。迄今為止，至少發(fā)現(xiàn)7個HCM相關(guān)cTnC突變：A8V、L29Q、A31S、C84Y、E134D、D145E、Q122AfsX30。TNNC1引起HCM的發(fā)病機制可能有：(1)直接改變cTnC對Ca2+的敏感性；(2)通過改變cTnC與其他蛋白(如cTnI或cTnT)之間的聯(lián)系，間接影響cTnC對Ca2+親和力[41]。通過上述作用改變cTnC與Ca2+的結(jié)合及肌肉的運動狀態(tài)，造成心室壁增厚，形成舒張功能障礙和HCM。

L29Q是首個在HCM患者中被發(fā)現(xiàn)的TNNC1突變基因，但其功能效應(yīng)目前存在爭議。在分離的cTnC單體中，L29Q突變對Ca2+親和力較高；在肌鈣蛋白復(fù)合物中，該突變通過減弱TNNI3磷酸化對TNNC1的功能影響，降低了對Ca2+的敏感性[42]?；贑a2+敏感性改變的不一致，亦有人認為L29Q可能是非致病的突變基因[43]。

E134D、D145E突變通過減弱cCTnC與Ca2+的結(jié)合，使cTnC和cTnI之間親和力降低，從而減弱了TNNI3的抑制功能，使cTnC從肌動蛋白中暴露，促進胞漿內(nèi)的Ca2+與cNTnC的鈣結(jié)合位點結(jié)合[44-45]。A8V通過增加cNTnC與Ca2+的親和力，延遲Ca2+解離速度，延緩肌細胞松弛[45]。通過TNNC1突變重建的心肌纖維顯示，A8V、C84Y和D145E突變均使心肌纖維對收縮力產(chǎn)生的Ca2+敏感性增加[46]。Q122AfsX30是在1例猝死后經(jīng)組織學(xué)證實為HCM的患者身上發(fā)現(xiàn)的移碼突變，它將cCTnC的后半部分全部清除，并替換為30個誤譯殘基，致病機制目前尚不清楚[47]。

4 編碼非肌小節(jié)蛋白的基因

4.1 RYR2基因

RYR2編碼的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/肌漿網(wǎng)(SR/ER)鈣通道蛋白是負責鈣觸發(fā)鈣釋放(CICR)和Ca2+介導(dǎo)肌絲收縮的分子，是HCM的一種罕見病因[2]。目前研究主要集中在PKA和CaMKⅡ?qū)YR的磷酸化，以及活性氧和氮(ROS/RNS)引起的RYR修飾上[48]。通過這些超磷酸化或氧化應(yīng)激的翻譯后修飾可導(dǎo)致RYR的不可逆和持續(xù)激活，改變RYR的功能，增加鈣敏感性，提高開放概率，導(dǎo)致大量舒張期SR Ca2+釋放，造成收縮功能障礙[49]。Van Oort R J等[50]通過實驗說明，RYR2依賴性的SR Ca2+釋放是通過激活原增生性鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/NFAT(nuclear factor of activated T-cells)信號通路，導(dǎo)致心臟肥厚性生長來代償收縮。近年，Bround M J等[51]通過RYR2單倍體不足的小鼠模型說明RYR2缺失會導(dǎo)致線粒體鈣循環(huán)發(fā)生顯著變化，特異性抑制氧化性葡萄糖代謝，引起心肌代謝異常，導(dǎo)致心肌細胞收縮功能受損。

4.2 PLN基因

肌漿網(wǎng)(SR)上ATP酶對胞漿中Ca2+的再攝取(SERCA2)和Na+-Ca2+交換體(NCX1)將Ca2+移出細胞，是心肌細胞終止收縮的兩種方式。PLN編碼的受磷蛋白對SERCA2起到負性調(diào)控作用[52]。PLN基因突變在HCM中僅占0.65%[53]。目前認為PLN突變引起HCM的發(fā)病機制可能為：突變使心肌舒張期Ca2+濃度增加，再攝取作用減慢，導(dǎo)致肌節(jié)長度顯著縮短，肌肉松弛減慢[2]。SERCA2的活性由鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)的磷酸化作用來驅(qū)動。因此，PLN對SERCA2的抑制作用可以通過磷酸化來解除[54]。

4.3 JPH2基因

JPH2編碼心臟的親聯(lián)蛋白，該基因突變只占了HCM不到1%[2]。JPH2的C端嵌入SR/ER，N端嵌入表面有L-Ca2+通道的T管中，在細胞膜和SR之間起到聯(lián)系作用。有研究[55]表明，缺乏2個編碼的JPH2基因會導(dǎo)致發(fā)育中的胚胎死亡，表型為T管發(fā)育不良和肌收縮受損。Prins K W等[56]和Reynolds J O等[57]分別在HCM的動物模型中運用微管解聚劑秋水仙堿和腺病毒9型介導(dǎo)的JPH2基因，通過恢復(fù)JPH2表達防止T管缺失并改善形態(tài)，抑制SR的Ca2+異常釋放，達到治療作用。JPH2突變造成HCM的機制主要是JPH2表達下降，減弱RYR介導(dǎo)的Ca2+釋放和CICR，破壞細胞微結(jié)構(gòu)，使E-C偶聯(lián)受損，造成細胞肥大，最終導(dǎo)致HCM甚至心力衰竭[58-59]。

4.4 集鈣蛋白2(CASQ2)基因

CASQ2是在心肌細胞肌漿網(wǎng)(SR)終池中最豐富的蛋白，是SR中低親和力、高容量的Ca2+緩沖區(qū)，以維持SR中游離的Ca2+濃度，同時調(diào)控RyR2通道的SR Ca2+釋放作用[60-62]。在正常情況下，心肌SR耗竭后，集鈣蛋白解聚，抑制RyR2通道，改變SR形態(tài)，終止鈣的釋放[61，63]。心室較心房的收縮功能更依賴于SR。Gergs U等[61]在敲除CASQ2的小鼠心室樣本中檢測出SERCA2a表達升高，說明心室肌收縮力增加，引起心肌肥厚和心力衰竭，但心房樣本中未檢測到類似表達的增加。有研究發(fā)現(xiàn)，過早插入終止密碼子的突變或產(chǎn)生非功能性CASQ2蛋白的突變導(dǎo)致RyR2通道在靜息狀態(tài)下Ca2+通透性增加，而過表達CASQ2的轉(zhuǎn)基因小鼠，SR Ca2+存儲容量增加，SR Ca2+釋放嚴重受損，出現(xiàn)心肌肥厚表現(xiàn)[60]。然而，Dirksen W P等[64]在高度近親結(jié)婚的家族中發(fā)現(xiàn)CASQ2D307H突變，該突變可導(dǎo)致兒茶酚氨誘導(dǎo)多態(tài)性室性心動過速(CPVT)，但通過小鼠模型研究該突變未檢測到心肌肥厚或纖維化，對心肌收縮力和正常的心臟結(jié)構(gòu)亦無明顯影響。Chiu C等[65]在家族性肥厚性心肌病(FHC)的原發(fā)病患中同時發(fā)現(xiàn)CASQ2的截斷突變(Asp63Glu)和MyBPC3(Arg326Gln和Gln1233Ter)的復(fù)合突變。目前對于CASQ2是到底是致病突變還是修飾基因尚不明確、發(fā)病機制方面也缺乏研究。

4.5 CALR3基因

CALR3基因編碼的鈣網(wǎng)蛋白屬于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣結(jié)合的一類伴侶蛋白。它在胚胎心臟中高度表達，在出生后的心臟中水平急劇下降；在成人心臟中的水平可忽略不計，它的鈣結(jié)合能力很低或者缺失。CALR缺乏造成胚胎心臟發(fā)育受損致死，而出生后心臟過表達CALR造成心臟收縮器發(fā)育異常，導(dǎo)致心動過緩、完全性心臟傳導(dǎo)阻滯和猝死[66-67]。Chiu C等[65]發(fā)現(xiàn)了2例攜帶CALR3突變的FHC原發(fā)病患者，其中1例患者還同時攜帶2個MyBPC3基因突變，提示CALR3可能參與了疾病的發(fā)病機制和修飾。Lee D等[66]通過表達CALR3的轉(zhuǎn)基因小鼠心臟的心臟彩超顯示左心室收縮和舒張功能受損，二尖瓣功能受損。隨著CALR3表達的增加，檢測到SR相關(guān)鈣處理蛋白(包括RYR2、SERCA2a、CASQ2)在心臟中表達下調(diào)，造成鈣調(diào)節(jié)異常，左心室重構(gòu)，最終導(dǎo)致心力衰竭。近年來，有研究[67]對CALR3在心肌病中的作用表示質(zhì)疑，認為CALR3突變并不是導(dǎo)致心肌病的單一原因，但不排除有更復(fù)雜的遺傳模式。目前對于CALR3的研究及報道偏少，其確切功能和具體發(fā)病機制還有待探討。

5 編碼鉀離子通道基因

KCNQ1是編碼鉀離子通道α(Kv7.1)的亞單位，KCNQ1突變大多可導(dǎo)致KCNQ1功能喪失，引起長QT綜合征(LQTS)。HCM除了與編碼肌節(jié)相關(guān)的蛋白突變有關(guān)，還與危及生命的室性心律失常的風險增加有關(guān)。LQTS與HCM均為常染色體顯性遺傳[6，68]。Wang L等[6]在一個HCM家族中發(fā)現(xiàn)除了有常見的肌節(jié)基因突變MYH7-H1717Q和MYLK2-K324E外，還發(fā)現(xiàn)伴有KCNQ1-R190W突變，這提示LQTS相關(guān)基因突變可能與QT間期延長和(或)導(dǎo)致心律失常的HCM患者有關(guān)，且表型存在突變累積效應(yīng)。人們對KCNQ1突變的病理機制知之甚少，可能有以下方面：(1)突變因轉(zhuǎn)運受損導(dǎo)致通道功能的喪失；(2)組裝域的突變損害了與通道結(jié)合的調(diào)節(jié)蛋白，但并不妨礙四聚體化；(3)突變減少與膜磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(PIP2)的相互作用，改變通道電壓依賴性[68]。Hueneke R等[69]提出減少K+通道復(fù)極化的電重構(gòu)的治療策略將是治療HCM相關(guān)性室性心律失常的一種有希望的方法。

6 線粒體相關(guān)基因

線粒體DNA(mt-DNA)包含37個基因，編碼電子傳遞鏈復(fù)合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的13個亞單位，翻譯所需的22個反轉(zhuǎn)錄RNA(tRNA)和2個核糖體RNA(rRNA)。目前已有相關(guān)研究證明，線粒體基因突變可導(dǎo)致HCM[5]。

Li S等[70]研究發(fā)現(xiàn)線粒體16S rRNA基因中攜帶m.2336T>C突變(MT-RNR2突變)導(dǎo)致線粒體功能障礙和超微結(jié)構(gòu)缺陷，引發(fā)HCM的機制可能存在以下3方面：(1)m.2336T>C突變降低了16S rRNA的穩(wěn)定性及其結(jié)合蛋白的穩(wěn)態(tài)水平，破壞線粒體核糖體組裝，導(dǎo)致線粒體蛋白水平降低。(2)m.2336T>C突變降低線粒體膜電位(Δψm)，迫使較少的鈣離子從胞質(zhì)進入線粒體基質(zhì),破壞鈣穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)下游Ca2+依賴的心肌肥厚信號通路，導(dǎo)致心肌延遲性去極化(DAD)和動作電位時程(APD)延長。(3)m.2336T>C突變導(dǎo)致ATP/ADP比值降低，ATP合成效率降低，ATP產(chǎn)物減少。

MT-CYB基因編碼細胞色素b(Cytb)，是復(fù)合物Ⅲ(CⅢ)的一個組成部分。目前已發(fā)現(xiàn)有兩個種系遺傳的、非同義導(dǎo)致HCM的MT-CYB基因突變：m.15024G>A;p.C93Y、m15482T>C;p.S246P，這兩個突變均改變Cytb局部結(jié)構(gòu)構(gòu)象；C93Y突變通過螺旋位移破壞了Cytb的三級結(jié)構(gòu)，干擾蛋白-血紅素的相互作用。S246P突變誘導(dǎo)了一種雙脯氨酸結(jié)構(gòu)，改變局部二級結(jié)構(gòu)，并導(dǎo)致蛋白質(zhì)主干折疊，干擾大分子間的相互作用[71]。

NDUFAF1基因是編碼線粒體復(fù)合體Ⅰ的組裝因子。Fassone E等[72]發(fā)現(xiàn)NDUFAF1的兩種雜合錯義突變Arg211Cys和Gly245Arg造成線粒體復(fù)合體Ⅰ缺乏可導(dǎo)致HCM嬰兒死亡。

另外有研究報道，線粒體tRNA處理基因ELAC2突變與HCM的隱性遺傳形式有關(guān)。ELAC2基因產(chǎn)物在mt-tRNA的加工和成熟過程中起重要作用，在合成mt-DNA編碼的蛋白質(zhì)和穩(wěn)態(tài)水平的線粒體氧化磷酸化過程必不可少。存在ELAC2Phe154Leu突變的HCM表型普遍較差，多合并有心包積液。所有患病嬰兒的平均死亡年齡為 4個月，近1/3患者在病初死亡[73]。

7 總結(jié)

HCM是一種家族性的單基因病，臨床表型存在異質(zhì)性，不僅取決于致病基因，還受到生活環(huán)境、生活方式及遺傳修飾等影響。疾病早期通常無癥狀，而晚期心臟形態(tài)及功能已發(fā)生不可逆的損傷，治療較為困難。HCM患者心電圖檢查常存在異常，但特異性不高；超聲心動圖及心臟MRI技術(shù)可為HCM提供輔助診斷；對于有HCM家族史、具有疾病表型指征的患者建議完善基因檢測提供準確診斷。目前，對于HCM基因突變的研究仍未停止，為提高HCM的診斷水平和治療效果，明確每種突變基因的致病機制尤為必要，仍有很多基因突變的發(fā)病機制有待進一步明確。