沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭研究進(jìn)展

馬真真，王學(xué)超，杜榮品

心力衰竭是指由于心臟的收縮功能和(或)舒張功能發(fā)生障礙，不能將靜脈回心血量充分從心臟泵出，導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)淤血，動(dòng)脈系統(tǒng)血液灌注不足，從而導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)發(fā)生障礙的一種疾病類(lèi)型。依據(jù)心臟左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)的不同，心力衰竭可劃分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)，射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)和射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(HFmrEF)。在美國(guó)平均每年約有65萬(wàn)人被診斷為心力衰竭，在這些新被診斷的心力衰竭的患者中將近有50%患者為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭[1]；更加重要的是，在心力衰竭的患者中，HFpEF相對(duì)于HFrEF的患病率隨著時(shí)間的推移而增加。據(jù)此估計(jì)，射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭將會(huì)成為心力衰竭中的最常見(jiàn)的心力衰竭形式[2]。同樣的是，我國(guó)也有較高的射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者的發(fā)病率。有流行病學(xué)調(diào)查資料表明，我國(guó)人群中心力衰竭的發(fā)病率約為1‰[3]；每年新發(fā)心力衰竭患者約有50萬(wàn)例，慢性心力衰竭5年的病死率達(dá)70%～80%，心力衰竭的病死率與常見(jiàn)的惡性腫瘤如乳腺癌、大腸癌的病死率相近[3]；而在這些心力衰竭患者中有近50%為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭。這些不斷增加的發(fā)病率提示著射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的有效治療藥物研究的重要性。

1 射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的診斷及發(fā)生機(jī)制

2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)急慢性心力衰竭診斷和治療指南[4]對(duì)HFpEF的定義為：(1)心力衰竭的體征和(或)癥狀的出現(xiàn)；(2)LVEF≥50%；(3)B型利鈉肽(BNP)≥35 pg/ml 和(或)NT-pro BNP≥125 pg/ml；(4)至少符合1條附加標(biāo)準(zhǔn)，即相關(guān)的結(jié)構(gòu)性心臟病，包括左心房擴(kuò)大和(或)左心室肥厚。HFpEF主要的心臟結(jié)構(gòu)異常包括[5]：(1)左心房容積指數(shù)>34 ml/m2、左心室質(zhì)量指數(shù)≥115 g/m2(男性)或95 g/m2(女性)；(2)心臟舒張功能異常的主要指標(biāo)包括E/e′≥13、e′平均值(室間隔、游離壁)<9 cm/s。

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭發(fā)生的病理機(jī)制包括：舒張功能異常、延遲增加的左心室充盈壓、血管硬化、心肌纖維化等[6]。有研究者通過(guò)制作射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的動(dòng)物模型，認(rèn)識(shí)到高血壓、糖尿病、缺血及血管緊張素Ⅱ也可導(dǎo)致射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭[7]。另有研究顯示，腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活動(dòng)的增強(qiáng)是心肌纖維化、心肌細(xì)胞異常、炎癥和內(nèi)皮功能障礙的關(guān)鍵病理途徑，以上所有的這些病理途徑都與射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[8]。已有相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明，抑制RAAS系統(tǒng)可改善有心臟舒張功能障礙動(dòng)物模型心臟的舒張功能。雖然RAAS抑制劑對(duì)于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的患者的病死率無(wú)明顯的改善，但是在CHARM-Preserved試驗(yàn)中證實(shí)了RAAS抑制劑可明顯降低射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者的住院率[9]。由此可見(jiàn)，RAAS抑制劑對(duì)于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的治療還是有一定療效的，雖然其并未降低病死率。

2 射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的治療現(xiàn)狀

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭發(fā)生的病理生理機(jī)制目前尚不明確，針對(duì)這一疾病的治療目前尚無(wú)療效很好的藥物。目前的治療主要集中于以下幾種藥物：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑、洋地黃和利尿劑。

(1)ACEI/ARB：早在20世紀(jì)80、90年代CONSENSUSI試驗(yàn)和SOLVD-T試驗(yàn)證實(shí)了ACEI可明顯降低射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者的病死率，但并未證實(shí)對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭有效；隨后，Lund等[10]對(duì) 2000-2011年瑞典心力衰竭登記的41 791例患者進(jìn)行了前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)ACEI和ARB可以降低舒張性心力衰竭患者全因病死率。CHARM試驗(yàn)說(shuō)明坎地沙坦治療在射血功能保留的心力衰竭患者中是有效的[11]。(2)β受體阻滯劑：有一項(xiàng)最近的Meta分析結(jié)果顯示，使用β受體阻滯劑對(duì)心臟功能的改善、減輕臨床癥狀和體征方面要優(yōu)于不使用β受體阻滯劑[12]。Zheng等[13]系統(tǒng)回顧和薈萃分析結(jié)果也顯示，使用β受體阻滯劑治療HFpEF患者的全因病死率和心血管病死率(分別為22%和25%)與安慰劑相比有所下降。除此之外，早在20世紀(jì)90年代就有研究表明β受體阻滯劑在心力衰竭治療方面的作用，U.S.Carvedilol、CIBIS-Ⅱ、MERIT-HF研究分別證實(shí)了卡維地洛可使心力衰竭患者的總體病死率降低65%，比索洛爾和美托洛爾可使心力衰竭患者的全因病死率降低34%，但是以上實(shí)驗(yàn)是針對(duì)于β受體阻滯劑對(duì)于射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭的研究，至于β受體阻滯劑對(duì)于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭結(jié)果尚不明確。(3)醛固酮受體拮抗劑：RALES試驗(yàn)是有關(guān)于螺內(nèi)酯應(yīng)用于慢性心力衰竭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在該試驗(yàn)中闡明了螺內(nèi)酯可分別使心力衰竭患者的病死率和住院率下降30%和35%，并且可使患者心力衰竭的癥狀得到明顯改善。Shah等[14]報(bào)道TOPCAT研究旨在評(píng)估螺內(nèi)酯對(duì)HFpEF患者的療效，這項(xiàng)研究顯示螺內(nèi)酯并未明顯改善HFpEF患者的結(jié)局，但是該項(xiàng)研究的最終結(jié)果顯示，部分HFpEF患者心衰住院藥物治療的結(jié)局得到改善。雖然以上藥物可以在HFpEF患者中應(yīng)用，但是這些藥物對(duì)于HFpEF患者的住院率及病死率的改善并未有明確的研究數(shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。

3 沙庫(kù)巴曲纈沙坦與射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭

3.1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的作用機(jī)制 沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種新型的鈉鹽化合物，由沙庫(kù)巴曲和纈沙坦以1∶1摩爾的比例在鈉鹽中混合而成。纈沙坦是一種血管緊張素受體阻滯劑，已廣泛在心血管疾病中應(yīng)用。沙庫(kù)巴曲是一種前體藥，它經(jīng)過(guò)口服后可代謝為L(zhǎng)BQ657(一種腦啡肽酶抑制劑)，這種代謝物L(fēng)BQ657可抑制腦啡肽酶。腦啡肽酶是一種自然發(fā)生的膜結(jié)合的中性?xún)?nèi)肽酶，主要負(fù)責(zé)降解利鈉肽和其他血管活性肽激素，也就是說(shuō)沙庫(kù)巴曲可以抑制利鈉肽及其他血管活性激素被腦啡肽酶的降解。利鈉肽系統(tǒng)包括心房利鈉肽(ANP)、BNP和C型利鈉肽(CNP)，具有排鈉、舒張血管、阻斷腎素—血管緊張素系統(tǒng)、降低交感神經(jīng)張力、抵抗心肌細(xì)胞肥大及心肌纖維化等作用，這些作用可抑制射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的疾病進(jìn)展。從沙庫(kù)巴曲纈沙坦的分子細(xì)胞機(jī)制角度也可說(shuō)明其對(duì)于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者的益處，沙庫(kù)巴曲抑制腦啡肽酶后可導(dǎo)致利鈉肽類(lèi)激素水平的升高，利鈉肽與相應(yīng)的受體結(jié)合后，通過(guò)膜結(jié)合的顆粒狀鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(pGc)，將鳥(niǎo)苷-5-三磷酸轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)的受體，使cGMP增加，cGMP可增強(qiáng)蛋白激酶G(PKG)的活性，而PKG又使肌聯(lián)蛋白的磷酸化增強(qiáng)，從而降低心肌細(xì)胞的僵硬度，改善射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者的舒張功能[15]。

3.2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的研究現(xiàn)狀 PARAMOUNT研究是關(guān)于比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦和纈沙坦在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭治療方面的前瞻性研究，結(jié)果顯示，射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者在應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后12周時(shí)沙庫(kù)巴曲纈沙坦組NT-proBNP的降幅要比纈沙坦組高26%；在應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后的36周，射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者的左房容積出現(xiàn)了大幅度縮小[16]。NT-proBNP是反映心力衰竭嚴(yán)重程度的指標(biāo)，左房容積則是反映心臟舒張功能好壞的指標(biāo)，這些指標(biāo)的降低代表著射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者心功能的好轉(zhuǎn)?；赑ARAMOUNT研究結(jié)果，于2014年開(kāi)展了一項(xiàng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦在HFpEF人群中的臨床二期試驗(yàn)—PARAGON研究，該試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行、對(duì)照試驗(yàn)，納入了4 822例HFpEF患者，納入人群的年齡在50歲以上，NYHA分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)，在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)射血分?jǐn)?shù)為45%或更高，利鈉肽水平升高(利鈉肽水平升高的定義為近期發(fā)生的心力衰竭住院情況及房顫或心房撲動(dòng)的存在而有不同的界限)，結(jié)構(gòu)性心臟病的證據(jù)及接受利尿劑治療[17]。主要結(jié)果是綜合了因心力衰竭和心血管疾病死亡而住院治療的總?cè)藬?shù)(包括首次和復(fù)發(fā))。次要結(jié)果為堪薩斯城心肌病問(wèn)卷(KCCQ)的臨床總結(jié)評(píng)分從基線到8個(gè)月的變化(評(píng)分范圍從0～100，得分越高表明癥狀越少，身體限制越少)；NYHA分級(jí)從基線到8個(gè)月的變化；以及第一次事件分析中任何原因?qū)е碌乃劳?。低血壓、腎功能不全、高鉀血癥和血管性水腫是預(yù)先指定的不良事件。結(jié)果顯示：在沙庫(kù)巴曲纈沙坦組中有526例患者發(fā)生了894次主要事件，纈沙坦組557例患者發(fā)生了1 009次主要事件[16]。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示P=0.06，2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與纈沙坦組相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組有更高比例的患者的KCCQ臨床總結(jié)評(píng)分提高了5分或更多(33.0% vs. 29.6%)；在沙庫(kù)巴曲纈沙坦組中，15.0%患者在8個(gè)月時(shí)NYHA分級(jí)的級(jí)別得到改善，76.3%無(wú)變化，8.7%患者NYHA級(jí)別更差，而纈沙坦組中分別為12.6%、77.8%和9.6%。沙庫(kù)巴曲纈沙坦組中有33例(1.4%)腎功能惡化，纈沙坦組有64例(2.7%)腎功能惡化；沙庫(kù)巴曲纈沙坦組有342例(14.2%)患者全因死亡，纈沙坦組有349例(14.6%)患者全因死亡；雖然兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與纈沙坦相比，用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療心力衰竭的住院率較低。在紐約分級(jí)從基線到第8個(gè)月的變化以及改善腎功能方面沙庫(kù)巴曲纈沙坦要優(yōu)于纈沙坦。PARAGON研究結(jié)果為陰性的原因可能為 ：(1)大多數(shù)患者在入組前接受了RAAS抑制劑治療，這就會(huì)使得血管緊張素受體阻滯劑在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者中應(yīng)用的可能會(huì)使各組間治療的差異減小。(2)可能是觀察的主要終點(diǎn)事件不同，在PARAMOUNT研究中主要終點(diǎn)事件是HFpEF患者的NT-proBNP下降程度，而PARAGON研究的主要終點(diǎn)事件是綜合了因心力衰竭和心血管疾病死亡而住院治療的總?cè)藬?shù)。另外，有研究稱(chēng)射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的發(fā)生具有表型異質(zhì)性[18]。這在PARAGON研究中同樣體現(xiàn)了出來(lái)：在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者中射血分?jǐn)?shù)為45%～57%的這部分患者及其中女性患者有較好的效果。

綜述所述，目前射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的發(fā)病機(jī)制尚不明確，缺少射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的很好治療藥物，但從PARAGON研究中我們可以推測(cè)出射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的發(fā)生存在異質(zhì)性，未來(lái)有關(guān)沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的特定受益人群需要行進(jìn)一步試驗(yàn)來(lái)確定。