臨床藥師對阿帕替尼致消化道出血及藥物性肝損傷1例的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

穆麗娟，謝希暉

近年來，多種因素致使胃癌發(fā)病率及病死率逐漸升高，僅次于肺癌和肝癌，居癌癥死因的第3位，每年我國胃癌的新發(fā)病例數(shù)居世界第1位。根據(jù)腫瘤的特征及分期，腫瘤治療包括手術(shù)、化療及放療等[1]，但由于多數(shù)患者就診時已屬進(jìn)展期胃癌，治療效果并不佳。隨著治療藥物日新月異，靶向藥物療效日益明顯，逐漸成為晚期胃癌治療的一種新方法[2]。

阿帕替尼作為一種新型口服小分子抗血管生成藥物，在其Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中顯示了較好的療效及安全性，目前適應(yīng)證主要用于晚期胃腺癌或胃—食管結(jié)合部腺癌的三線治療[3]。血壓升高、藥物性肝功能損傷、蛋白尿及手足綜合征為甲磺酸阿帕替尼片臨床最常見的不良反應(yīng)，但上消化道出血為最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。本文對使用阿帕替尼治療期間出現(xiàn)上消化道出血和藥物性肝損傷等不良反應(yīng)原因進(jìn)行分析。

1 病例資料

患者，男，49歲，身高163 cm，體質(zhì)量55 kg，體質(zhì)量指數(shù)：20.70。因2017年1月8日前無明顯誘因出現(xiàn)上腹疼痛、腹脹伴黑便就診。病理結(jié)果顯示胃體腺癌，行PET-CT檢查，提示胃部惡性腫瘤伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。未行免疫組化檢測。

于2017年1月15日開始行第1周期mFOFOX6方案化療：奧沙利鉑100 mg d1 ivgtt+氟尿嘧啶0.5 g d1 iv+氟尿嘧啶3.5 g d1 civ 48 h+亞葉酸鈣600 mg d1 q14d，患者化療后未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。于2017年1月25日開始放射治療，計劃DT=4480GY/28F。同時于2月3日給予替吉奧聯(lián)合放射治療。后期又給予mFOFOX6方案化療2個周期，化療期間患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，未出現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。2017年7月15日患者出現(xiàn)大量黃膿痰，易咯出，伴氣緊，病情危重。為求進(jìn)一步治療，門診以“肺部感染、胃癌伴全身多處轉(zhuǎn)移”收住入院。近期體質(zhì)量減輕20 kg?；颊呷朐翰轶w：T 36.3 ℃，P 77次/min，R 33次/min，BP 155/97 mmHg，KPS 70分，NRS 0分。輔助檢查：WBC 11.23×109/L、NEU 0.95×109/L、PLT 216×109/L、HGB 127 g/L、Cr 40.5 μmol/L、ALT 60 U/L、AST 34 U/L?；颊呱眢w狀況較差，且存在淋巴結(jié)及肺部轉(zhuǎn)移并伴癌性淋巴管炎，已不能耐受化療。更換治療方案為甲磺酸阿帕替尼500 mg口服，每天2次，維持治療。7月18日患者咯痰、氣緊等癥狀緩解，調(diào)整阿帕替尼劑量至600 mg口服，每天2次。增加劑量治療第2天后，患者出現(xiàn)痰中帶血。7月26日患者出現(xiàn)肝功能異常，電解質(zhì)紊亂，血小板計數(shù)呈進(jìn)行性下降。其中ALT 648 U/L、AST 186 U/L、堿性磷酸酶830 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶1 386 U/L。隨后加用多烯磷脂膽堿和異甘草酸鎂抗炎保肝治療，經(jīng)治療后肝功能持續(xù)惡化。輔助檢查提示：乳酸(Lac):2.4 mmol/L、血漿氨(AMON):216 μmol/L；DIC檢查 (2016-07-29):血漿凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(PT-INR):0.92 、血漿纖維蛋白原濃度(FIB):4.10 g/L、D-二聚體(D-Dimer):1.50 mg/L FEU。由于多重不良反應(yīng)發(fā)生，7月28日停用阿帕替尼，對癥姑息治療?；颊哂?016年7月31日出現(xiàn)咯血2～3 ml，肝功能衰竭，呼吸循環(huán)衰竭，宣布臨床死亡。

2 討 論

2.1 阿帕替尼是否導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高及消化道出血 患者中年男性，胃癌晚期伴肺轉(zhuǎn)移并合并肺炎。入院后給予泰能抗感染，多索茶堿、氨溴索等平喘排痰治療后感染得到控制。于7月15日開始給予甲磺酸阿帕替尼抗腫瘤治療，當(dāng)天監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)為ALT 60 U/L、AST 34 U/L。7月18日出現(xiàn)痰中帶血，給予止血藥后癥狀消失。經(jīng)治療11 d后出現(xiàn)肝功能急劇惡化，復(fù)查肝功顯示ALT 648 U/L、AST 186 U/L、堿性磷酸酶830 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶1 386 U/L。血小板呈進(jìn)行性下降，出血癥狀加重，立即停藥后給予多烯磷脂酰膽堿注射液及甘草酸苷保肝治療。肝功能繼續(xù)持續(xù)惡化并咯血5 ml。根據(jù)不良反應(yīng)鑒別排除標(biāo)準(zhǔn)上消化道出血及藥物性肝損傷均為使用甲磺酸阿帕替尼所致。也符合阿帕替尼所致上消化道出血及藥物性肝損傷不良反應(yīng)發(fā)生特點。

2.2 阿帕替尼導(dǎo)致消化道出血的原因 阿帕替尼引起出血的機(jī)制尚不清楚。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增值，以促進(jìn)維持血管的完整性和內(nèi)皮細(xì)胞存活，從而保證凝血功能的正常調(diào)節(jié)作用。若抑制VEGF/VEGFR轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，血管內(nèi)皮細(xì)胞的再生能力降低，從而引起血小板功能障礙及基質(zhì)下的促凝血磷脂暴露，從而導(dǎo)致出血或血栓形成[4]。阿帕替尼Ⅲ期[3]臨床研究觀察到消化道出血、咯血、嘔血、尿潛血、大便潛血、皮膚出血點等出血證癥狀，試驗組的出血發(fā)生率為19.89%較對照組(24.18%)無明顯差異。在排除有胃腸道出血傾向患者的情況下，較安慰劑組，未發(fā)現(xiàn)甲磺酸阿帕替尼片出血風(fēng)險有明顯增加，但給藥過程中仍需密切關(guān)注不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.3 阿帕替尼導(dǎo)致藥物性肝損傷機(jī)制及此患者肝功能持續(xù)惡化原因 阿帕替尼引起肝損傷機(jī)制目前尚未闡明，藥物性肝損傷也未作為阿帕替尼常規(guī)監(jiān)測的不良反應(yīng)。阿帕替尼引起轉(zhuǎn)氨酶異常3～4級不良反應(yīng)發(fā)生事件中，觀察組與安慰組二者發(fā)生率分別為7.95%、4.40%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.316)。Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示阿帕替尼引起轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率為27.8%，引起總膽紅素升高發(fā)生率為24.4%。目前阿帕替尼引起藥物性肝損傷發(fā)生率較低，但仍有發(fā)生，一般出現(xiàn)在用藥2周后。該患者7月26日出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶增高后未及時停用復(fù)方氨基酸及結(jié)構(gòu)脂肪乳，7月28日肝功顯示ALT 819 U/L、AST 477 U/L、堿性磷酸酶1 177 U/L。停用阿帕替尼后給予保肝治療，肝功能未得到改善考慮為輸注氨基酸、脂肪乳所導(dǎo)致。結(jié)構(gòu)脂肪乳及復(fù)方氨基酸說明書中明確規(guī)定嚴(yán)重肝功能不全患者禁用。肝臟為氨基酸合成蛋白質(zhì)的場所，當(dāng)患者肝功能受損后輸注氨基酸后不但不能合成蛋白質(zhì)反而會加重肝臟負(fù)擔(dān)，進(jìn)步一引發(fā)肝功能衰竭。

2.4 阿帕替尼引起消化道出血及肝功能損傷監(jiān)護(hù) 盡管目前實驗數(shù)據(jù)顯示阿帕替尼未明顯增加出血風(fēng)險，但依據(jù)阿帕替尼的作用機(jī)制及其他抗血管生成藥物的應(yīng)用經(jīng)驗[5-8]，仍需密切關(guān)注臨床上可能發(fā)生的出血風(fēng)險；尤其針對正在接受溶栓或抗凝治療的患者需慎用。存在高出血風(fēng)險的患者，應(yīng)慎用阿帕替尼。臨床常見情況如：胃部有活動性消化潰瘍病灶，伴大便潛血(++)者；近3個月內(nèi)嘔血或有黑便者；因凝血功能異常有出血傾向者等。另外，應(yīng)在服用阿帕替尼期間密切監(jiān)測凝血酶原時間(PT)和國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)，關(guān)注患者是否有出血傾向及其相關(guān)變化;如果發(fā)生嚴(yán)重異常(3～4級)，建議停藥。發(fā)生上消化道大出血患者，立即停用阿帕替尼，積極進(jìn)行常規(guī)出血治療。對于曾經(jīng)發(fā)生過心腦血管意外或存在胃腸道穿孔病史患者，目前仍不推薦服用阿帕替尼。針對服用阿帕替尼期間需行某種手術(shù)患者，應(yīng)在手術(shù)前停止服用直至傷口完全愈合。

阿帕替尼導(dǎo)致肝酶異常常出現(xiàn)在服藥2周后。既往有肝臟疾病及肝功能不全患者用藥時應(yīng)謹(jǐn)慎和密切監(jiān)測肝功能(建議用藥初2個月內(nèi)定期監(jiān)測肝功能，如每2周1次)。在發(fā)生3～4級轉(zhuǎn)氨酶及總膽紅素升高時，建議暫停用藥，密切監(jiān)測血清轉(zhuǎn)氨酶及總膽紅素水平，待明顯下降或降至正常可恢復(fù)用藥。若恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3～4級不良反應(yīng)，應(yīng)下調(diào)用藥劑量繼續(xù)治療，如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥。胃癌患者往往因疾病本身原因易造成營養(yǎng)不良，若出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能異常后，再給予營養(yǎng)支持治療時可選用15AA氨基酸，禁止使用正常18AA等氨基酸及脂肪乳。因此使用阿帕替尼出現(xiàn)肝損害后應(yīng)嚴(yán)格評估患者目前用藥情況，有無使用加重肝臟負(fù)擔(dān)的藥物，如復(fù)方氨基酸、脂肪乳、維生素K1等。若有使用應(yīng)盡快停用，以保證肝臟功能的正?；謴?fù)。

綜上所述，臨床藥師參與阿帕替尼致消化道出血及藥物性肝損害的病例診療過程，分析了引起消化道出血及藥物性肝損害的藥物和發(fā)生機(jī)制，對新型分子靶向藥物阿帕替尼的不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制及臨床表現(xiàn)有了新的認(rèn)識，并總結(jié)了阿帕替尼致消化道出血及藥物性肝損害等不良反應(yīng)的預(yù)防措施及藥學(xué)監(jiān)護(hù)。同時，對出現(xiàn)不良反應(yīng)后該何時停藥及如何給予止血及保肝治療等問題給予分析總結(jié)，并對引起患者肝功能持續(xù)惡化的原因進(jìn)行分析。最終總結(jié)如下：(1)存在活動性出血、潰瘍病史、腸穿孔、腸梗阻、術(shù)后30 d內(nèi)、藥物不可控制高血壓、重度肝腎功能不全患者禁用阿帕替尼；(2)對于有出血傾向及原有膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶升高患者應(yīng)慎用該藥品；(3)嚴(yán)格做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)，如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)應(yīng)及時停藥并對癥處理，癥狀消失或指標(biāo)恢復(fù)正常后根據(jù)患者情況可再次用藥；(4)肝臟毒性雖然不常見，但仍有嚴(yán)重肝損害發(fā)生，應(yīng)定期檢測肝功能，若出現(xiàn)肝損害后應(yīng)及時抗炎保肝治療并停用加重肝臟負(fù)擔(dān)藥物。通過分析總結(jié)此案例使用阿帕替尼治療晚期胃癌過程中所引起的上消化道出血及肝損害不良反應(yīng)，臨床藥師為患者提供了全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，可為臨床安全合理使用阿帕替尼提供參考依據(jù)。