茯苓治療胃腸道疾病作用機(jī)制研究*

宮萍，趙桂年，尹璐憶，趙德明

上海市浦東新區(qū)光明中醫(yī)醫(yī)院，上海 201399

近年來，胃腸道疾病已成為危害人群健康的重要疾病，不僅對人體的生理機(jī)能有危害，也對社會心理健康有一定影響［1］。胃腸道疾病的診療進(jìn)展迅速，但仍有部分患者對治療措施不耐受。傳統(tǒng)中醫(yī)藥作為胃腸道疾病治療中有效的輔助治療手段，已經(jīng)成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。

茯苓是多孔菌科真菌茯苓Poria cocos（Schw.）Wolf的干燥菌核［2］，是臨床常用中藥，在古籍中有諸多記載?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載其為藥物之上品，久服可安魂養(yǎng)神，不饑延年?！侗静菥V目》記載，茯苓性味甘、淡、平，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，有利水滲濕、健脾、寧心的功效［3］?！秱摗分袆t多采用茯苓－白術(shù)及茯苓－甘草藥對組合，如桂枝甘草湯和苓桂術(shù)甘湯等，對心系及脾系疾病中水濕泛溢等證候的改善有良好療效?，F(xiàn)代研究通過提取茯苓中的三萜類、多糖類、甾體類、膽堿、氨基酸、組氨酸和揮發(fā)油等物質(zhì)發(fā)現(xiàn)，其可通過抗炎、調(diào)節(jié)胃腸蠕動和調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)等多個(gè)方面改善胃腸道癥狀，臨床療效顯著［1，4－6］。由此可見，無論中醫(yī)學(xué)還是現(xiàn)代藥理，都表明茯苓對胃腸疾病的治療有積極作用。

1 調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動作用

茯苓對胃腸平滑肌運(yùn)動有一定的調(diào)節(jié)作用，對腸道痙攣性疾病有良好的治療效果，目前認(rèn)為，茯苓調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動功能的作用，可通過多種途徑實(shí)現(xiàn)。賈波等［7］對大鼠脾虛模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，茯苓水煎劑可使血管活性腸肽（vasoactine intrestinal peptide，VIP）表現(xiàn)出明顯升高趨勢，引起胃容受性舒張，抑制結(jié)腸和直腸緊張性，進(jìn)而認(rèn)為，茯苓調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動的作用可能是通過對腸道激素的調(diào)節(jié)產(chǎn)生的。肖洪賀等［8］發(fā)現(xiàn)，茯苓水提取液可緩解乙酰膽堿誘導(dǎo)的離體小腸痙攣性收縮，降低小腸平均張力，對腸道運(yùn)動具有抑制作用，證實(shí)茯苓通過影響神經(jīng)遞質(zhì)對胃腸運(yùn)動有調(diào)節(jié)作用。茯苓水煎劑可通過激素調(diào)節(jié)及神經(jīng)調(diào)節(jié)的方式對腸道運(yùn)動功能產(chǎn)生影響。冉小庫等［9］證實(shí)，茯苓水煎液對正常小鼠胃殘留及小腸推進(jìn)功能有明顯抑制作用，連續(xù)多次的中低劑量給藥可提高其臨床療效。除水煎劑外，茯苓提取物質(zhì)對胃腸道運(yùn)動也有一定影響。Nguyen T T等［10］從茯苓中提取的TPLP物質(zhì)，可顯著降低芥子油誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎導(dǎo)致的小鼠上消化道腸易激樣加速運(yùn)輸，從而減輕腸蠕動，在體外模型中，TPLP還被證實(shí)可降低腸蠕動頻率，減少體液和電解質(zhì)的排泄，進(jìn)而認(rèn)為其可能對腸易激綜合征等腸道疾病有治療作用。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，茯苓除了抑制胃腸運(yùn)動，也可在一定程度上起到促進(jìn)胃腸收縮，促進(jìn)其下排作用的雙向調(diào)節(jié)作用。何前松等［11］通過對家兔離體實(shí)驗(yàn)的研究發(fā)現(xiàn)，小半夏加茯苓組較小半夏無茯苓組的家兔十二指腸平滑肌收縮，有更好的抑制效應(yīng)，而且還可以增強(qiáng)胃底和胃竇的平滑肌收縮，認(rèn)為茯苓對家兔胃腸運(yùn)動的調(diào)節(jié)可能存在雙向效應(yīng)。目前，茯苓對胃腸道運(yùn)動雙向調(diào)節(jié)作用的研究稍顯匱乏，不排除半夏－茯苓藥對中呈現(xiàn)的特殊作用，有待今后進(jìn)一步研究證實(shí)。目前研究表明，茯苓水煎劑對胃腸運(yùn)動有一定的調(diào)節(jié)作用，但對于茯苓中有效成分的運(yùn)動調(diào)節(jié)研究，仍缺乏進(jìn)一步證實(shí)。

2 抗腸道炎癥作用

目前認(rèn)為，多種腸道疾病的發(fā)生與腸道炎癥反應(yīng)相關(guān)，腸道炎癥反應(yīng)可在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、細(xì)胞凋亡等方面促進(jìn)腸道疾病向腫瘤方向發(fā)展［12－13］，目前對于茯苓的研究發(fā)現(xiàn)，茯苓多糖及茯苓酸等可對腸道炎癥反應(yīng)起到有效的抑制作用。Liu X等［14］研究茯苓多糖CMP33對炎癥性腸病的作用，發(fā)現(xiàn)其可顯著降低促炎細(xì)胞因子的水平，增加結(jié)腸組織和大鼠血清中的抗炎細(xì)胞因子，使結(jié)腸炎得以改善，證實(shí)茯苓多糖的抗炎癥作用。茯苓多糖的抗炎機(jī)制被認(rèn)為是通過特定的信號通路產(chǎn)生的，Zhao J等［15］發(fā)現(xiàn)，茯苓多糖通過ERK／Nrf2／HO－1通路發(fā)揮抗氧化應(yīng)激和抗炎癥作用，增加Nrf2從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而促進(jìn)血紅素氧合酶－1（HO－1）的表達(dá)，起到抑制炎癥的作用。秦劭晨等［16］發(fā)現(xiàn)，茯苓酸可以通過下調(diào)ERK／Nrf2信號通路中的Nrf2進(jìn)入細(xì)胞核，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤壞死因子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）誘導(dǎo)SH－SY5Y的炎癥。除上述有效成分外，茯苓制劑及水提取物也被證實(shí)對腸道炎癥有一定作用，Jeong SJ等［17］對含有茯苓的Gwakhyangjeonggi san（GHJGS）藥物進(jìn)行研究，證實(shí)其在脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）刺激巨噬細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，有降低促炎細(xì)胞因子、TNF－α、白介素－6和前列腺素E2的作用，可以明顯抑制LPS誘導(dǎo)有絲分裂原激活蛋白激酶的磷酸化，而對核因子－κB（nuclear factor kappa－B，NFκB）的激活則無明顯作用。Huang YJ等［18］研究發(fā)現(xiàn)，茯苓水提取物可減少應(yīng)激模型動物出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)應(yīng)答，減少NF－κB、TNF－α的生成，對腸道炎癥起到抑制作用。腸道慢性炎癥可通過持續(xù)激活免疫細(xì)胞致癌，導(dǎo)致遺傳和表觀遺傳的積累變異，最終將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，茯苓的抗炎癥反應(yīng)作用對緩解胃腸道疾病病情有一定的積極作用［19］。

3 調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)作用

目前，炎癥性腸病和腸易激綜合征等已被證實(shí)與腸道菌群紊亂密切相關(guān)，也有證據(jù)表明，腸道微生物可能涉及大腸癌、胃癌和肝細(xì)胞癌等疾病的病理發(fā)展過程［20－23］，可見腸道菌群對于多種腸道疾病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后轉(zhuǎn)歸都有重要意義，茯苓對于腸道微生物的調(diào)節(jié)作用，目前已得到廣泛認(rèn)可。安婉麗等［24］總結(jié)1995—2016年中藥治療腸道菌群紊亂用藥的經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，治療藥物以利水滲濕、補(bǔ)氣健脾中藥為主，茯苓為治療腸道菌群紊亂最常用的藥物。黃文武等［25］研究四君子湯中不同成分對腸道菌群紊亂的治療作用，其中茯苓有明顯改善小鼠腸道菌群紊亂的作用。茯苓對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用療效確切，目前認(rèn)為是其中的多糖成分起主要作用。Sun S S等［26］從茯苓菌核中分離出水不溶性多糖（water insoluble polysaccharide，WIP），發(fā)現(xiàn)其可顯著提高產(chǎn)丁酸鹽的腸道細(xì)菌數(shù)量，增加腸道丁酸鹽水平，進(jìn)而改善腸道黏膜完整性，激活腸道PPAR－γ通路，整體改善腸道環(huán)境及腸道功能。Wang C等［27］通過對CT26結(jié)腸癌異種移植小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，羧甲基化茯苓多糖有恢復(fù)腸道菌群多樣性的作用，可調(diào)節(jié)腸道菌群的生態(tài)平衡，其聯(lián)合5－氟尿嘧啶可逆轉(zhuǎn)腸道縮短，拮抗5－氟尿嘧啶引發(fā)的腸道損傷，從而改善結(jié)腸癌的遠(yuǎn)期預(yù)后，減輕腸道損傷，對腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展有一定的控制作用。

4 抗腸道腫瘤作用

目前，茯苓抗腫瘤的作用已得到廣泛認(rèn)識，茯苓中多糖類、三萜類及茯苓酸等物質(zhì)都已被證實(shí)對腫瘤性疾病有明確的臨床療效［28］，其主要通過調(diào)節(jié)人體免疫功能、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、控制細(xì)胞周期等方式作用于腫瘤細(xì)胞。Wang H L等［29］對茯苓菌核的β多糖提取物進(jìn)行化學(xué)合成，其產(chǎn)物可使小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出較好的免疫活性及較高的腫瘤抑制效應(yīng)，其血清溶血素抗體效價(jià)、脾臟抗體產(chǎn)生、遲發(fā)性超敏反應(yīng)都有顯著增加。表明茯苓多糖可以通過干預(yù)小鼠體內(nèi)免疫功能對腫瘤起到抑制作用。Kikuchi T等［30］研究認(rèn)為，茯苓三萜酸有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡活性的作用，可通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，該作用對小鼠胃腸道腫瘤的進(jìn)展有一定控制的作用。Lu C等［31］采用集落形成實(shí)驗(yàn)通過研究異種移植小鼠模型發(fā)現(xiàn)，茯苓酸可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而輔助提高胃癌的放療療效?？梢娷蜍呖赏ㄟ^多種途徑促進(jìn)細(xì)胞凋亡因子產(chǎn)生，進(jìn)而抑制胃腸道腫瘤性疾病。同時(shí)，茯苓在腫瘤疾病的遷移進(jìn)展中也起到重要的抑制效應(yīng)。Cheng S J等［32］研究認(rèn)為，茯苓三萜類化合物通過下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶－7來抑制胰腺癌細(xì)胞的生長和侵襲，對于胰腺癌細(xì)胞系Panc－1、MiaPaca－2、AsPc－1和BxPc－3的增殖有一定的抑制作用。Wang N等［33］認(rèn)為，茯苓聯(lián)合奧沙利鉑能明顯抑制胃癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，對胃癌細(xì)胞形態(tài)改變有一定影響，可以抑制胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲，抑制腫瘤的進(jìn)展。

5 消除胃腸道水腫作用

胃腸道水腫多見于各種臟器損傷的繼發(fā)性改變，如右心衰竭引發(fā)全身性水腫表現(xiàn)等。腸道水腫可引起食欲減退，胃腸功能紊亂等。茯苓自古以來被認(rèn)為有利水功效，現(xiàn)代研究認(rèn)為，茯苓皮中乙酸乙酯和正丁醇對因靜脈壓力負(fù)荷過重出現(xiàn)的消化道水腫有良好的治療效果［34］。李斌等［35］研究茯苓不同成分對脾虛水濕內(nèi)停大鼠的作用，證實(shí)茯苓乙酸乙酯可提高大鼠水負(fù)荷后體質(zhì)量下降的比率，通過增加大鼠尿量影響水液代謝，進(jìn)而促進(jìn)水腫的消除。目前，有研究證實(shí)，茯苓利水作用的機(jī)制可能為對離子通道及調(diào)節(jié)因子的影響。張曉丹等［36］通過研究脾氣虛腹瀉大鼠模型發(fā)現(xiàn)，茯苓可通過對腸道上皮細(xì)胞Na＋、K＋－ATP酶的影響，調(diào)節(jié)其胃腸道水與電解質(zhì)的平衡，進(jìn)而改善大鼠泄瀉癥狀。Lee S M等［37］認(rèn)為，茯苓菌核可抑制氨核苷嘌呤霉素誘導(dǎo)的滲透調(diào)節(jié)因子，降低血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的蛋白激酶和鈉肌醇共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的mRNA表達(dá)，改善腎臟水通道蛋白并影響鈉離子通道表達(dá)，進(jìn)而影響水液代謝，治療水腫性疾病。倪文娟等［38］通過計(jì)算機(jī)模擬篩選發(fā)現(xiàn)，茯苓中提取的去氫松香酸甲酯與水通道蛋白1，4，5有較強(qiáng)的結(jié)合活性，進(jìn)一步證實(shí)，其可能是茯苓利水作用的直接有效活性物質(zhì)。

茯苓對胃腸道疾病有良好的治療效果，茯苓三萜類、多糖類及茯苓酸等為其主要作用成分，可通過多種途徑對胃腸道的運(yùn)動、微生物的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、腫瘤控制等起積極作用，對減輕腸道水腫有獨(dú)特的臨床療效。除上述作用之外，茯苓提取物可通過調(diào)節(jié)自噬作用改善肝臟脂肪變性，進(jìn)而改善胰島素原水平，對消化功能產(chǎn)生影響。茯苓有效成分也可以起到改善腸屏障功能，抗氧化應(yīng)激等作用［39－41］。茯苓在古籍中有諸多記載，組方靈活，療效確切，但對于茯苓復(fù)方制劑及配伍組方現(xiàn)代應(yīng)用的研究仍有所欠缺，有待進(jìn)一步深入發(fā)掘。