國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目（2018YFC2002400）課題組，中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)醫(yī)養(yǎng)結(jié)合促進(jìn)委員會(huì)

1 概述

我國老年人口高齡化趨勢日益明顯，80歲及以上的高齡老人以每年5%的速度增加，到2040年將增加到7 400多萬人。隨著年齡的增長，生理功能的減退，器官功能的退化，老年人會(huì)出現(xiàn)更多需要治療的疾病，多病共存現(xiàn)象顯著增加。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，美國大約2/3的高齡老年人患有多種慢性疾?。?］。多病患者需要服用更多種類的藥物，存在多重用藥問題。我國部分省份橫斷面調(diào)查顯示：北京市80歲以上老人人均服藥數(shù)量為7.5種，多重用藥比例達(dá)64.8%［2］；安徽省80歲及以上老年人日口服藥種類＞5種的比例為82.4%［3］。歐洲51%的高齡患者用藥超過6種［4］；美國75～85歲社區(qū)老年患者中多重用藥率高達(dá)36%［5］；蘇格蘭85歲及以上老年人中約有35%正在接受10多種藥物治療［6］。以上數(shù)據(jù)顯示高齡共病患者多重用藥普遍存在。高齡共病患者多重用藥管理是復(fù)雜的，為更好的規(guī)范高齡老年共病患者臨床合理用藥，制定以下共識(shí)供臨床醫(yī)務(wù)人員參考。

2 高齡老年人生理功能的變化對(duì)藥物代謝的影響

衰老造成了老年人機(jī)體器官結(jié)構(gòu)和功能的衰退。研究發(fā)現(xiàn)，80歲以上老年人心臟心肌硬化，順應(yīng)性下降，心輸出量減少35%～40%；肺通氣和換氣功能降低，對(duì)缺氧和酸堿失衡的調(diào)節(jié)能力下降，呼吸道防御功能減弱，易發(fā)生呼吸系統(tǒng)感染；胃腸運(yùn)動(dòng)減弱，排空遲緩；肝細(xì)胞數(shù)量減少，80歲以上老人較40歲者減少約40%，肝血流量亦減少，肝細(xì)胞合成蛋白質(zhì)的功能減退，各種酶活性減弱，藥物在體內(nèi)代謝減慢；老年人腎單位減少，腎重量較40歲者減少約20%～30%，腎小球硬化約達(dá)10%，腎血流降低，腎臟濃縮稀釋功能減退，藥物排泄減緩，同時(shí)調(diào)節(jié)酸、堿和水電解質(zhì)代謝的作用減弱，腎儲(chǔ)備下降，易受藥物毒性作用的損傷；高齡老人腦萎縮明顯，皮層綜合分析能力下降，感覺減退，睡眠障礙，近期記憶力減退，性格偏執(zhí)；高齡老年人內(nèi)分泌腺體對(duì)刺激的反應(yīng)減低，激素合成及分泌減少，老年人內(nèi)臟脂肪和骨骼肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量增加，造成胰島素抵抗。高齡老年人器官和系統(tǒng)功能減退，代謝恢復(fù)減慢，維持內(nèi)環(huán)境能力減弱，因而增加了發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

3 高齡老年共病患者多重用藥的風(fēng)險(xiǎn)

年齡相關(guān)的生理變化引起的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)改變、多藥聯(lián)合治療時(shí)藥物-藥物的相互作用以及藥物-疾病相互作用的風(fēng)險(xiǎn)，使得共病的老年人對(duì)藥物的耐受程度及安全性明顯下降，藥物不良反應(yīng)（Adverse drug reactions，ADRs）發(fā)生率增加，尤其是衰弱及認(rèn)知能力下降和功能狀態(tài)受損的高齡老年人更容易發(fā)生藥物不良事件 （Adverse drug events，ADEs）［7-12］。

大量研究顯示，與用藥數(shù)＜5種的老年患者相比，接受5～7種藥物治療的老年患者發(fā)生嚴(yán)重ADRs的風(fēng)險(xiǎn)增加約1.58倍，而接受≥8種藥物治療的患者發(fā)生嚴(yán)重ADRs風(fēng)險(xiǎn)增加約4倍［13］。多重用藥易導(dǎo)致老年人衰弱、跌倒、骨折、認(rèn)知障礙、譫妄及再入院等不良健康結(jié)局，影響患者生活質(zhì)量，增加醫(yī)療資源投入［14-20］。在75歲或75歲以上的人群中，大約30%的計(jì)劃外住院與藥物使用引起的直接和間接傷害有關(guān)，其中多達(dá)四分之三的住院估計(jì)是可預(yù)防的，所以高齡共病患者多重用藥管理是醫(yī)務(wù)工作者面臨的最大的處方挑戰(zhàn)之一［21］。

4 高齡老年共病患者不恰當(dāng)多重用藥處方的表現(xiàn)形式

高齡老年共病患者不恰當(dāng)多重用藥處方形式包括以下方面：（1）沒有經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)證；（2）發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)超過獲益的處方；（3）具有不良的藥物-藥物相互作用和藥物-疾病相互作用；（4）重復(fù)應(yīng)用同類藥物；（5）藥物的劑量、給藥頻次及給藥方法途徑不合理；（6）不能達(dá)到預(yù)期治療目的的藥物；（7）遺漏對(duì)患者有益的藥物；（8）不能按預(yù)計(jì)方案使用的藥物；（9）藥物的不可及性。

5 高齡老年共病患者不恰當(dāng)多重用藥處方管理

目前缺乏令人滿意的對(duì)高齡老年共病個(gè)體臨床用藥管理及預(yù)后判斷的循證證據(jù)，需要探索共病及其用藥和預(yù)后相關(guān)的臨床結(jié)局和生活質(zhì)量相關(guān)數(shù)據(jù)，同時(shí)進(jìn)行流行病學(xué)和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)相關(guān)調(diào)查，有利于臨床決策以及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)。

高齡共病患者多重用藥率高，發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也高。用藥時(shí)應(yīng)優(yōu)先選擇獲益最大、損害最小并可以改善生活質(zhì)量的用藥方案；優(yōu)先考慮非藥物治療方式，如物理康復(fù)治療等，強(qiáng)化安全用藥意識(shí)。高齡共病患者用藥可參考美國老年醫(yī)學(xué)會(huì)Beers標(biāo)準(zhǔn)、老年人不恰當(dāng)處方工具（IPET）、老年人潛在不恰當(dāng)處方篩選工具（STOPP）、中國老年人潛在不適當(dāng)用藥目錄等老年合理用藥輔助工具，避免不合理用藥及藥物濫用，減少或防止ADRs發(fā)生［22-26］。但這些參考工具還不足以完全適合高齡老年人尤其是患多種疾病的患者，臨床工作中仍需要進(jìn)一步探索中國高齡共病老年人的用藥安全性數(shù)據(jù)。

6 高齡老年共病患者用藥處方原則

6.1 全面綜合評(píng)估，確定治療與預(yù)防目標(biāo)，以管理現(xiàn)有的健康問題和預(yù)防未來可能出現(xiàn)的健康問題。應(yīng)優(yōu)先考慮對(duì)患者健康、生活有重大影響的問題，制定個(gè)體化用藥方案［27-28］。

6.2 確定基礎(chǔ)治療藥物，這些藥物未經(jīng)專家建議不應(yīng)停用，主要包括具有基本替代功能的藥物（如左旋甲狀腺素）和防止癥狀與功能快速下降的一些藥物（如治療帕金森病的藥物）。

6.3 應(yīng)檢查患者是否接受了不必要的藥物治療，如某些療效不明確的藥物，無明確適應(yīng)證的藥物，超常規(guī)維持劑量的藥物，雖然符合用藥適應(yīng)證但是患者受益有限的藥物。

6.4 檢查治療目標(biāo)是否實(shí)現(xiàn)，是否需要加強(qiáng)控制某些癥狀、改善臨床指標(biāo)和防止疾病進(jìn)展或惡化的藥物。

6.5 檢查患者是否有藥物不良反應(yīng)或潛在藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，主要通過檢查藥物-疾病的相互作用、藥物-藥物的相互作用、密切關(guān)注藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的藥品安全警示信息進(jìn)而識(shí)別高齡患者藥物治療的安全風(fēng)險(xiǎn)。

6.6 重視高齡老年患者藥物治療的成本效益，以藥物有效性為根本，兼顧安全性和依從性，擯棄昂貴而非必需的藥物等。

6.7 尊重患者意愿，識(shí)別患者治療依從性不佳的風(fēng)險(xiǎn)因素，如藥物劑型、給藥方式、患者能否按計(jì)劃使用等。

6.8 增強(qiáng)與患者及照護(hù)人員溝通，明確治療目標(biāo)和重點(diǎn)，確保藥物治療符合患者個(gè)體化要求，及時(shí)調(diào)整用藥，保證藥物療效，避免藥物之間不良的相互作用。

6.9 用藥前應(yīng)評(píng)估患者的預(yù)期壽命，如果預(yù)期壽命不足以從預(yù)防用藥等干預(yù)措施中獲益，應(yīng)避免不必要的干預(yù)治療［29］。

6.10 高齡老年人應(yīng)全面評(píng)估臟器功能，評(píng)估用藥劑量、種類是否合適?？啥ㄆ诙鄬W(xué)科會(huì)診，根據(jù)患者病情，及時(shí)進(jìn)行處方調(diào)整。

7 臨床常見各系統(tǒng)疾病多重用藥及藥物交互作用的潛在不適當(dāng)處方及管理

7.1心血管系統(tǒng)

7.1.1洋地黃類及其他正性肌力藥物 （1）地高辛與奎尼丁、維拉帕米、胺碘酮、決奈達(dá)隆、普羅帕酮、酮康唑、伊曲康唑及大環(huán)內(nèi)酯抗生素合用，可使地高辛排泄減少，血藥濃度升高而易中毒，導(dǎo)致嚴(yán)重心動(dòng)過緩甚至停搏；（2）地高辛與質(zhì)子泵抑制劑及H2受體拮抗劑合用時(shí)，質(zhì)子泵抑制劑與H2受體拮抗劑可降低胃酸濃度，減少地高辛水解，增加地高辛血藥濃度；（3）米力農(nóng)與茶堿合用，正性肌力作用減弱［30-31］。

7.1.2鈣離子拮抗劑（CCB） （1）正在服用二氫吡啶類CCB（硝苯地平、非洛地平、氨氯地平）患者使用伊曲康唑、氟康唑、克拉霉素等CYP3A4強(qiáng)抑制劑，能顯著減緩其代謝，增強(qiáng)降壓效果，易造成低血壓［32］；（2）CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑，如利福平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉等能加快二氫吡啶類CCB的代謝，可使血壓升高或劇烈波動(dòng)；（3）氨氯地平中等程度抑制CYP3A4，與辛伐他汀合用，可使辛伐他汀血藥濃度升高，增加肌病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，后者宜減量［33］；（4）維拉帕米靜脈制劑不應(yīng)與β-受體阻滯劑合用，維拉帕米口服制劑不宜與經(jīng)肝代謝的美托洛爾、普萘洛爾和卡維地洛合用；（5）維拉帕米與卡馬西平合用，增加后者血藥濃度及神經(jīng)毒性反應(yīng)；（6）維拉帕米與苯巴比妥、利福平合用，因后者的酶促作用，維拉帕米藥效減弱；（7）維拉帕米與磺脲類降糖藥合用，降糖 效 果 減 弱［34-35］。

7.1.3α-受體阻滯劑 （1）特拉唑嗪、多沙唑嗪和哌唑嗪與西地那非合用，增加低血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；（2）多沙唑嗪與硝苯地平聯(lián)用增加低血壓風(fēng)險(xiǎn)；（3）哌唑嗪與β-受體阻滯劑聯(lián)用會(huì)增強(qiáng)其首次劑量降壓效果；（4）烏拉地爾與西咪替丁合用，前者血藥濃度增加15%，降壓作用增強(qiáng)；（5）烏拉地爾不宜與ACEI合用，與β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑合用應(yīng)謹(jǐn)慎。

7.1.4β-受體阻滯劑 （1）脂溶性β-受體阻滯劑，如普萘洛爾、美托洛爾經(jīng)CYP2D6代謝，若與CYP2D6抑制劑普羅帕酮、氟西汀、帕羅西汀等合用可減緩其代謝，可導(dǎo)致心動(dòng)過緩；（2）比索洛爾與CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如利托那韋、克拉霉素、唑類抗真菌藥合用，易產(chǎn)生ADRs；（3）β-受體阻滯劑與治療阿爾茨海默病的乙酰膽堿酯酶抑制劑合用，心動(dòng)過緩風(fēng)險(xiǎn)增加。

7.1.5血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）及醛固酮受體拮抗劑 （1）醛固酮受體拮抗劑（如螺內(nèi)酯、依普利酮）合用具有保鉀作用的藥物（如ACEI、ARB、阿米洛利、氨苯蝶啶），存在高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)定期監(jiān)測血清鉀；（2）糖尿病患者合用腎素抑制劑阿利吉侖，增加低血壓高血鉀和腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)；（3）ACEI或ARB與非甾體消炎藥合用，易致水鈉潴留，降壓作用減弱，增加腎臟損害風(fēng)險(xiǎn)；（4）eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）患者應(yīng)用醛固酮受體拮抗劑或氨苯蝶啶，存在高血鉀風(fēng)險(xiǎn)；（5）ACEI與利尿劑合用，應(yīng)注意低血壓風(fēng)險(xiǎn)。

7.1.6抗心律失常藥 （1）胺碘酮與Ia類抗心律失常藥物合用，可致Q-T間期延長，有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)室速（TDP）風(fēng)險(xiǎn)；（2）Ia類抗心律失常藥物的不良反應(yīng)可被Ic類抗心律失常藥物放大，Q-T延長，心臟毒性反應(yīng)增加；（3）胺碘酮與華法林合用，可使凝血酶原時(shí)間明顯延長；（4）決奈達(dá)隆與達(dá)比加群同時(shí)使用，達(dá)比加群的血漿濃度增加了1.7倍；（5）胺碘酮與維拉帕米、地爾硫卓合用，可致嚴(yán)重竇緩，傳導(dǎo)阻滯甚至心臟停搏。

7.1.7利尿劑 （1）托伐普坦與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑（伊曲康唑、克拉霉素等）合用，血藥濃度明顯增高，利尿作用加強(qiáng)；（2）阿米洛利、氨苯蝶啶、螺內(nèi)酯和依普利酮等與AECI或ARB合用于糖尿病或腎功能受損患者，可致高鉀血癥；（3）噻嗪類利尿劑與單胺氧化酶抑制劑合用，易發(fā)生體位性低血壓。

7.1.8硝酸酯類 硝酸酯類與5-磷酸二酯酶抑制劑（如西地那非）合用可引起嚴(yán)重低血壓，甚至?xí)炟省?/p>

7.1.9伊伐布雷定 （1）伊伐布雷定與延長QT間期的藥物合用，使Q-T間期進(jìn)一步延長；（2）伊伐布雷定與P450 3A4強(qiáng)效抑制劑（唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素）合用，前者血藥濃度明顯增加，不宜合用；（3）伊伐布雷定與地爾硫卓、維拉帕米合用，可增加前者血藥濃度，導(dǎo)致嚴(yán)重心動(dòng)過緩。

7.2抗血栓藥物

7.2.1抗血小板藥物 （1）非甾體抗炎藥和抗血小板藥物合用，消化性潰瘍風(fēng)險(xiǎn)增加；（2）阿司匹林與甲氨蝶呤競爭腎臟有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，可減緩后者排泄，增加毒性；（3）阿司匹林與NSAIDs合用可減弱前者心血管保護(hù)作用，增加胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)；（4）氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑競爭CYP2C19和CYP3A4代謝，影響抗血小板功能；（5）普拉格雷與CYP3A4強(qiáng)抑制劑克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑等合用，后者顯著減慢普拉格雷代謝，增強(qiáng)抗血小板作用；（6）利福平能誘導(dǎo)CYP3A4，加快普拉格雷代謝，減弱其抗血小板作用；（7）高齡患者服用阿司匹林出血風(fēng)險(xiǎn)增加，可適當(dāng)減量使用，如75 mg、1次/d，加用質(zhì)子泵抑制劑可減少消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)；（8）心動(dòng)過緩事件風(fēng)險(xiǎn)較高者（病態(tài)竇房結(jié)綜合征、二度Ⅱ型或三度房室阻滯或心動(dòng)過緩相關(guān)暈厥但未植入起搏器者）、哮喘、慢性阻塞性肺病的高齡老年患者使用替格瑞洛時(shí)需謹(jǐn)慎。

7.2.2抗凝血藥物 （1）非甾體抗炎藥和維生素K拮抗劑、直接凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑聯(lián)合使用，有胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)［36-37］；（2）利伐沙班與CYP4A4和P糖蛋白（P-gp）強(qiáng)抑制劑酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑等唑類抗真菌藥或人類免疫缺陷病毒蛋白酶抑制劑合用，出血風(fēng)險(xiǎn)增加；（3）達(dá)比加群酯與P-gp抑制劑環(huán)孢霉素、伊曲康唑、決奈達(dá)隆合用，顯著提高其血清藥物濃度，與胺碘酮、奎尼丁、維拉帕米合用應(yīng)特別謹(jǐn)慎；（4）華法林經(jīng)CYP2C9代謝，凡能顯著抑制CYP2C9的藥物（如胺碘酮、氟康唑等）可增加出血風(fēng)險(xiǎn)；（5）華法林不宜與雙膦酸鹽、地諾單抗、雷洛昔芬抗骨質(zhì)疏松藥物長期合用，亦不宜與維生素K2合用，可增加出血風(fēng)險(xiǎn)［38］；（6）高齡患者建議達(dá)比加群酯減量110 mg，2次/d口服。

7.3調(diào)節(jié)血脂藥

7.3.13-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑（他汀類） （1）脂溶性他汀，如辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀經(jīng)CYP3A4代謝，與CYP3A4強(qiáng)抑制劑（伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、克拉霉素、紅霉素、泰利霉素）合用，顯著減慢其代謝，增加橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)［39-40］；（2）辛伐他汀與胺碘酮、決奈達(dá)隆合用易致橫紋肌溶解，合用時(shí)不能超過20 mg/d；（3）辛伐他汀與維拉帕米、地爾硫卓合用時(shí)劑量不應(yīng)超過10 mg/d；（4）他汀類代謝底物為OATP1B1，與OATP1B1抑制劑（如環(huán)孢素）合用時(shí)，可增加橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)；（5）瑞舒伐他汀與環(huán)孢素合用，前者血藥濃度增加7～10倍，橫紋肌溶解和肝毒性明顯增加；（6）CYP3A4代謝的他汀類藥物應(yīng)避免與替格瑞洛合用，可能會(huì)有橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)；（7）接受達(dá)比加群治療的老年人應(yīng)避免使用辛伐他汀和洛伐他汀，可能會(huì)有增加出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)；（8）高齡腫瘤患者出現(xiàn)嚴(yán)重的低膽固醇血癥（TC＜60 mg/dl）應(yīng)停用降脂藥物；（9）出現(xiàn)惡液質(zhì)的腫瘤患者，除突發(fā)心血管事件外，不建議常規(guī)進(jìn)行調(diào)脂治療。

7.3.2貝特類 （1）貝特類不宜與華法林合用，增加出血風(fēng)險(xiǎn)；（2）貝特類與他汀類合用，肌病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高；（3）貝特類與環(huán)孢素合用，增加腎毒性。

7.3.3膽固醇吸收抑制劑 依折麥布無CYP450酶誘導(dǎo)作用，較少發(fā)生不良藥物相互作用，但不推薦依折麥布作為高齡患者的一級(jí)預(yù)防用藥。

7.4精神、神經(jīng)系統(tǒng)

7.4.1帕金森病用藥 （1）帕金森病患者應(yīng)用鹽酸氟桂利嗪、甲氧氯普胺、異丙嗪或氯拉嗪，有病情加重的風(fēng)險(xiǎn)；（2）單胺氧化酶抑制劑司來吉蘭、雷沙吉蘭與5-羥色胺藥物或其他胺類藥物合用，可致5-羥色胺綜合征；（3）帕金森病患者服用抗精神病藥物（除小劑量喹硫平或氯氮平外），有加重錐體外系癥狀的風(fēng)險(xiǎn)；（4）阿片類及含利血平的降壓藥可抑制美多芭的作用；（5）左旋多巴可增強(qiáng)擬交感神經(jīng)類藥物（如腎上腺素、去甲腎上腺索，異丙腎上腺素或苯丙胺）等的作用；（6）普拉克索應(yīng)避免與抗精神病藥物同時(shí)應(yīng)用。

7.4.2鎮(zhèn)靜安眠藥 （1）苯二氮卓類藥物除勞拉西泮和替馬西泮外均經(jīng)CYP3A4代謝，與CYP3A4抑制劑伏立康唑、紅霉素、克拉霉素等合用，可減慢其代謝，增強(qiáng)鎮(zhèn)靜催眠作用；（2）苯二氮卓類藥物治療時(shí)間≥4周容易產(chǎn)生依賴性，有致精神錯(cuò)亂、平衡障礙、跌倒的風(fēng)險(xiǎn)；（3）抗精神病藥作為催眠藥，除非睡眠障礙是由精神病或癡呆引起，有精神錯(cuò)亂、低血壓、錐體外系不良反應(yīng)及跌倒的危險(xiǎn)；（4）苯二氮卓類藥與單胺氧化酶抑制劑合用，因其代謝受抑制，可引起極度鎮(zhèn)靜和驚厥；（5）非苯二氮卓類催眠藥（如右佐匹克隆、佐匹克隆、唑吡坦、扎來普?。┙?jīng)CYP3A4代謝，與CYP3A4抑制劑合用，血藥濃度增加，增強(qiáng)鎮(zhèn)靜催眠作用，與CYP3A4誘導(dǎo)劑如利福平合用，血藥濃度降低，減弱療效；（6）苯二氮卓類、非苯二氮卓類藥物與酒精或其他中樞鎮(zhèn)靜藥物合用，可增加中樞抑制作用。

7.4.3抗精神病藥 （1）伴行為和精神癥狀（BPSD）的癡呆患者應(yīng)用抗精神病藥，有增加中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)；（2）抗膽堿藥、苯二氮卓類藥物、非苯二氮卓類催眠藥（如佐匹克隆、唑吡坦、扎來普?。┛杉又卣J(rèn)知功能障礙患者病情，可使患者白天持久的鎮(zhèn)靜、共濟(jì)失調(diào)，增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)；（3）抗毒蕈堿/抗膽堿作用的抗精神病藥（氯丙嗪、氯氮平、氟戊噻醇、氟吩嗪、異丙嗪等），增加前列腺增生患者尿潴留風(fēng)險(xiǎn)。

7.4.4抗癲癇藥 （1）拉莫三嗪與丙戊酸合用，血清拉莫三嗪水平升高可導(dǎo)致精神失常，應(yīng)減少拉莫三嗪劑量；（2）丙戊酸與托吡酯合用會(huì)引起輕度至中度低體溫；（3）卡馬西平與托吡酯合用，托吡酯療效降低，卡馬西平不良反應(yīng)增加；（4）卡馬西平和奧卡西平可導(dǎo)致老年患者抗利尿激素分泌不當(dāng)和低鈉血癥（表現(xiàn)為虛弱、嗜睡和意識(shí)混亂）；（5）卡馬西平與苯巴比妥、苯妥英鈉合用時(shí)，血藥濃度降低；（6）卡馬西平與單胺氧化酶抑制劑合用，易引起低血壓［41］。

7.4.5抗抑郁藥物 （1）帕羅西汀是CYP2D6抑制劑，可減緩美托洛爾、普羅帕酮代謝致嚴(yán)重心動(dòng)過緩；（2）氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、氟伏沙明等SSRI類抗抑郁藥物與單胺氧化酶抑制劑司來吉蘭、雷沙吉蘭、利奈唑胺、亞甲藍(lán)等合用，可致5-羥色胺綜合征；（3）帕羅西汀和氟西汀與他莫昔芬合用，減弱其抗癌作用；（4）氟西汀減慢右美沙芬、亞甲藍(lán)代謝，兩者合用，5-羥色胺神經(jīng)作用不良反應(yīng)增強(qiáng)；（5）氟西汀與美托洛爾或普萘洛爾聯(lián)合用藥偶爾會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件，如心動(dòng)過緩或心臟傳導(dǎo)阻滯；（6）SSRIs與非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、口服抗凝藥物和抗血小板藥物（包括低劑量阿司匹林）一起使用時(shí)，出血的風(fēng)險(xiǎn)增加［42］。

7.4.6癡呆用藥 （1）美金剛與金剛烷胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上都是興奮性氨基酸受體拮抗劑，兩者合用，可發(fā)生藥物中毒性精神病；（2）美金剛與雙氫克尿噻或任何一個(gè)含雙氫克尿噻的復(fù)方制劑合用時(shí)有可能使雙氫克尿噻的血清水平降低。

7.4.7阿片類止痛藥 （1）阿片類藥物與苯二氮卓類藥物或加巴噴丁類藥物合用，阿片類藥物不良反應(yīng)增強(qiáng)；（2）嗎啡與單胺氧化酶抑制劑合用，可發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，如興奮躁動(dòng)、多汗、僵直、血壓過高或過低、嚴(yán)重呼吸抑制、昏迷、驚厥和高熱；（3）嗎啡可使艾司洛爾血藥濃度增高；（4）嗎啡可抑制美西律的吸收；（5）嗎啡能減弱利尿劑的作用；（6）嗎啡與二甲雙胍合用，有增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)；（7）嗎啡與阿托品等M受體阻斷劑合用能加重便秘，增加麻痹性腸梗阻和尿潴留風(fēng)險(xiǎn)。

7.5消化系統(tǒng)

7.5.1質(zhì)子泵抑制劑（PPI） （1）常用的PPI藥物，奧美拉唑?qū)YP2C19的親和力較CYP3A4大10倍，對(duì)其他通過該系統(tǒng)代謝的藥物有一定影響，可延長華法林、地西泮、苯妥英鈉、硝苯地平、安替比林等藥物的清除，增加其血藥濃度；（2）PPI抑制胃酸分泌，可使酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、氟康唑及鐵劑等吸收減少，血藥濃度降低；（3）PPI與喹諾酮類藥物合用，前者可影響喹諾酮類藥物的吸收，可使血藥濃度下降，療效降低［43］。

7.5.2胃腸動(dòng)力藥 （1）多潘立酮與CYP3A4強(qiáng)抑制劑酮康唑口服制劑、氟康唑、伏立康唑、紅霉素、克拉霉素、胺碘酮、泰利霉素等合用，可使Q-T間期延長，致嚴(yán)重心律失常；（2）多潘立酮與山莨菪堿等抗膽堿能藥物合用，后者會(huì)減弱多潘立酮的作用。

7.6呼吸系統(tǒng)

7.6.1茶堿類 （1）茶堿類與鈣離子拮抗劑（地爾硫卓、維拉帕米）、西咪替丁等合用，干擾茶堿在肝內(nèi)代謝，可增加其血藥濃度而致中毒風(fēng)險(xiǎn)；（2）茶堿與大環(huán)內(nèi)酯類（如紅霉素、克拉霉素等）及氟喹諾酮類（依諾沙星、環(huán)丙沙星等）抗生素合用，茶堿代謝減慢血清濃度增加，易致中毒；（3）茶堿與肝酶誘導(dǎo)劑合用，加快茶堿代謝，減弱療效。

7.6.2鎮(zhèn)咳祛痰藥 （1）氯化銨與磺胺嘧啶、呋喃妥因合用屬配伍禁忌；（2）可待因與巴比妥、美沙酮或其他嗎啡制劑合用，加重中樞抑制；（3）可待因與西咪替丁合用，可誘發(fā)精神錯(cuò)亂、定向力障礙和呼吸急促；（4）右美沙芬與胺碘酮、奎尼丁、氟西汀、帕羅西汀合用，可增強(qiáng)前者血藥濃度，有右美沙芬中毒風(fēng)險(xiǎn)；（5）右美沙芬與單胺氧化酶抑制劑、中樞神經(jīng)抑制劑合用可加重中樞抑制。

7.6.3平喘藥 （1）沙丁胺醇與洋地黃類合用，可增加洋地黃毒性；（2）沙丁胺醇與單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)抗抑郁藥、抗組織胺及左甲狀腺素合用，前者血藥濃度增高，毒性增強(qiáng)；（3）特布他林與β-受體阻滯劑合用有拮抗作用；（4）孟魯司特與利福平合用可減少前者生物利用度；（5）扎魯司特與阿司匹林合用，可使前者血藥濃度增高；（6）扎魯司特與華法林合用，可致出血風(fēng)險(xiǎn)增大；（7）扎魯司特與中強(qiáng)效CYP2C9抑制劑合用，可增加前者血藥濃度。

7.7內(nèi)分泌系統(tǒng)

7.7.1磺脲類降糖藥 （1）磺脲類藥物與CYP2C9抑制劑（氟康唑、胺碘酮、氟伐他?。┖虲YP2C19抑制劑（伏立康唑、奧美拉唑）等合用，可增加低血糖事件及其他不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)；（2）磺脲類與CYP2C9誘導(dǎo)劑（卡馬西平、利福平、苯巴比妥）或CYP2C19誘導(dǎo)劑（苯妥英鈉、利福平）合用，可使磺脲類藥物代謝加快，導(dǎo)致高血糖［44］。

7.7.2ɑ-糖苷酶抑制劑 阿卡波糖與華法林合用可促進(jìn)凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)比值INR增高，出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

7.7.3格列奈類 瑞格列奈經(jīng)CYP2C8和CYP3A4代謝，與氯吡格雷合用因后者顯著抑制CYP2C8，可致瑞格列奈血藥濃度增加5倍，造成嚴(yán)重低血糖。

7.7.4二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑 （1）沙格列汀經(jīng)CYP3A4代謝，與其強(qiáng)抑制劑酮康唑、伊曲康唑、阿扎拉韋、利托那韋、克拉霉素和泰利霉素等合用，顯著升高沙格列汀血藥濃度，應(yīng)減量使用；（2）沙格列汀與卡馬西平合用則加快其代謝，顯著降低降糖效果；（3）西格列汀經(jīng)CYP3A4和CYP2C8代謝，與地高辛合用能升高地高辛血壓濃度，需謹(jǐn)慎合用；（4）維格列汀與ACEI合用會(huì)增加血管神經(jīng)性水腫風(fēng)險(xiǎn)。

7.7.5噻唑烷二酮類 （1）羅格列酮、吡格列酮經(jīng)CYP2C8代謝，其抑制劑吉非羅齊、氯吡格雷減緩其代謝，升高血藥濃度；（2）CYP2C8誘導(dǎo)劑利福平等加快藥物代謝，降低療效；（3）與胰島素聯(lián)用，有增加水腫和心衰風(fēng)險(xiǎn)。

7.7.6鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑 （1）達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈幾乎不經(jīng)CYP450酶代謝，較少藥物相互作用；（2）eGFR＜30 ml/（min·1.73m2）患者應(yīng)用達(dá)格列凈、卡格列凈，eGFR＜45 ml/（min·1.73m2）患者應(yīng)用恩格列凈，可使其血藥濃度增加，應(yīng)謹(jǐn)慎；（3）卡格列凈與利福平合用增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，與地高辛合用可升高地高辛濃度；（4）伴發(fā)泌尿生殖系感染以及血容量減少的高齡患者不宜應(yīng)用SGLT2抑制劑。

7.8肌肉骨骼系統(tǒng)

7.8.1非甾體抗炎藥 （1）非甾體抗炎藥與華法林合用，因非甾體類抗炎藥可取代其蛋白結(jié)合改變代謝作用，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測INR值［37］；（2）非甾體類抗炎藥與苯妥英鈉合用，可能導(dǎo)致后者血藥濃度增加；（3）非甾體抗炎藥與秋水仙堿合用，易顯著增加腎功不全風(fēng)險(xiǎn)；（4）非甾體抗炎藥與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）合用，增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)；（5）非甾體抗炎藥可降低襻利尿劑的降壓和利鈉作用。

7.8.2黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI） （1）別嘌醇長時(shí)間與非甾體抗炎藥合用，應(yīng)警惕多臟器功能受損；（2）非布司他可改變茶堿代謝，合用應(yīng)謹(jǐn)慎；（3）非布司他可使硫唑嘌呤、巰嘌呤血藥濃度增加，導(dǎo)致中毒。

7.8.3雙膦酸鹽 雙膦酸鹽類藥物與華法林、苯妥英、非甾體類抗炎藥、抗癌藥物、類固醇激素、H2受體拮抗劑合用，可導(dǎo)致藥物相互作用，增加藥物不良反應(yīng)。

7.9泌尿生殖系統(tǒng)

7.9.1抗毒蕈堿藥物 （1）慢性前列腺增生或既往尿潴留病史者應(yīng)用抗毒蕈堿藥物，增加尿潴留風(fēng)險(xiǎn)；（2）窄角型青光眼患者應(yīng)用抗毒蕈堿藥物治療，青光眼急性加重風(fēng)險(xiǎn)。

7.9.2α-受體阻滯劑 老年女性壓力性或混合性尿失禁患者應(yīng)用α-受體阻滯劑，可能加重尿失禁風(fēng)險(xiǎn)。

7.10抗感染藥

7.10.1β-內(nèi)酰胺類 （1）碳青霉素類與丙戊酸相互作用，避免合用；（2）絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類（青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等）和氨基糖苷類藥物不經(jīng)肝內(nèi)CYP450代謝，藥物相互作用較少；（3）具有甲硫四氮唑（MTT）的頭孢菌素（如頭孢哌酮、頭孢曲松等）與含乙醇藥物或制劑合用，易發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)，應(yīng)避免合用；（4）頭孢哌酮可導(dǎo)致低凝血酶原血癥或出血；（5）已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者尤其既往或現(xiàn)有癲癇患者慎用碳青霉烯類抗生素［45］。

7.10.2喹諾酮類 （1）氟喹諾酮類與二甲雙胍、格列齊特、格列美脲、曲格列酮、阿卡波糖、胰島素等降糖藥合用，干擾糖代謝致血糖水平波動(dòng)；（2）氟喹諾酮類可誘發(fā)癲癇患者癥狀復(fù)發(fā)；（3）氟喹諾酮與高價(jià)金屬離子（Ca2+、Fe2+、AI3+）合用，影響吸收，抗感染作用減弱；（4）環(huán)丙沙星、依諾沙星抑制CYP1A2，顯著減緩茶堿、咖啡因代謝，如兩者合用可致茶堿中毒；（5）莫西沙星不可與延長Q-T間期的藥物，如紅霉素、抗精神病藥物、三環(huán)類抗抑郁藥合用，與西沙必利、美索達(dá)嗪、匹莫齊特、齊拉西酮、屈奈達(dá)隆合用延長Q-T間期作用疊加；（6）莫西沙星與抗心律失常藥Ia類（奎尼丁、普魯卡因酰胺）和Ⅲ類（胺碘酮、索他洛爾）合用，顯著延長Q-T間期，可致尖端扭轉(zhuǎn)性室速發(fā)生；（7）莫西沙星與阿洛司瓊合用，可使后者血藥濃度增高，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加；（8）有癲癇或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者應(yīng)用氟喹諾酮類藥物可引起抽搐、癲癇、意識(shí)改變等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

7.10.3大環(huán)內(nèi)酯類 （1）紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、泰利霉素等對(duì)CYP3A4和P-gp有較強(qiáng)的抑制作用，與CYP3A4底物藥物（如辛伐他汀、阿托伐他汀、阿司咪唑等）、P-gp底物藥物如秋水仙堿等存在明顯的相互作用，阿奇霉素?zé)o上述相互作用；（2）紅霉素及克拉霉素與特非那定合用可引起心臟不良反應(yīng)。

7.10.4氨基糖苷類 氨基糖苷類不宜與其他腎毒性藥物、耳毒性藥物、神經(jīng)肌肉阻滯劑或強(qiáng)利尿劑同用，致使腎毒性、耳毒性作用增強(qiáng)。

7.10.5糖肽類 糖肽類抗菌藥物如萬古霉素、去甲萬古霉素和替考拉寧具有一定腎、耳毒性，應(yīng)避免與各種腎毒性、耳毒性藥物合用。

7.10.6噁唑烷酮類 （1）利奈唑胺與單胺類藥物、5-羥色胺能藥物（麥角堿類、氟西汀、帕羅西汀等SSRI）合用可能導(dǎo)致5-羥色胺綜合征，嚴(yán)重者可危及生命；（2）利奈唑胺有引起血壓升高的潛在作用，與直接或間接擬交感神經(jīng)藥物（如偽麻黃堿）、升壓藥物（如腎上腺素、去甲腎上腺素）、多巴胺類藥物（如多巴胺、多巴酚丁胺）以及苯丙醇胺、右美沙芬、抗抑郁藥等合用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測血壓；（3）利奈唑胺有骨髓抑制作用尤其應(yīng)注意血小板減少，使用利奈唑胺的患者應(yīng)每周監(jiān)測全血細(xì)胞。

7.10.7三唑類抗真菌藥物 （1）氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等抑制真菌細(xì)胞的CYP450酶，同時(shí)對(duì)真核細(xì)胞和人類CYP450酶系CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19均有不同程度的抑制作用。因此，三唑類抗真菌藥與很多藥物均存在潛在的相互作用，應(yīng)高度重視；（2）伊曲康唑降低心肌收縮力的副作用，不宜用于充血性心力衰竭以及有充血性心力衰竭病史的患者。

7.11抗腫瘤藥

7.11.1抗腫瘤藥與心血管病用藥 （1）阿糖胞苷與地高辛合用，可使心律失常風(fēng)險(xiǎn)增高；（2）環(huán)磷酰胺能促進(jìn)地高辛吸收，增加血清地高辛濃度；（3）伊馬替尼可使辛伐他汀血藥濃度增加近3倍，與阿托伐他汀、胺碘酮、奎尼丁合用有明顯升高其血藥濃度作用，應(yīng)避免合用；（4）厄洛替尼與辛伐他汀合用，有導(dǎo)致肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)；（5）硼替佐米與維拉帕米合用，可促進(jìn)骨髓細(xì)胞凋亡，降低腫瘤細(xì)胞繼發(fā)耐藥［46］。

7.11.2抗腫瘤藥與抗凝藥 （1）抑制CYP2C9的抗腫瘤藥5-氟尿嘧啶、吉西他濱、紫杉醇、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷、卡鉑等與華法林合用，增加出血風(fēng)險(xiǎn)；（2）靶向藥如伊馬替尼、?？颂婺崤c華法林合用，增加后者血藥濃度；（3）卡培他濱與華法林合用增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

7.11.3抗腫瘤藥與抗精神病藥 （1）他莫昔芬與帕羅西汀合用，前者血藥濃度明顯下降，影響療效［47］；（2）替莫唑胺合用丙戊酸預(yù)防癲癇，可使前者血藥濃度降低，影響療效；（3）伊立替康與卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英等合用，可使前者血藥濃度降低2倍，療效減弱。

7.11.4抗腫瘤藥與鎮(zhèn)痛藥 （1）甲氨蝶呤與NSAIDs合用，則甲氨蝶呤血藥濃度顯著升高而致毒性增加；（2）靶向藥物與非甾體類抗炎藥合用，會(huì)增加肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。

7.11.5抗腫瘤藥與抗生素 （1）環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇經(jīng)CYP450代謝，若與紅霉素、克拉霉素、甲硝唑或磺胺類藥物合用，可增加抗腫瘤藥毒性［48］；（2）鉑類、甲氨蝶呤與氨基糖甙類、萬古霉素合用增加其腎毒性；（3）靶向藥物厄洛替尼與環(huán)丙沙星合用，后者抑制酶代謝致厄洛替尼血藥濃度升高39%；（4）甲氨蝶呤與甲氧芐胺嘧啶合用，葉酸抑制作用相加，增加巨幼紅細(xì)胞貧血的風(fēng)險(xiǎn)。

7.11.6抗腫瘤藥與制酸劑 （1）多數(shù)靶向藥物為弱堿性，服用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑后其血藥濃度顯著下降而影響抗腫瘤療效；（2）酪氨酸激酶抑制劑與質(zhì)子泵抑制劑合用，前者療效降低。

7.11.7抗腫瘤藥物間相互作用 （1）苯達(dá)莫司汀與抗CD20抗體藥物聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用；（2）環(huán)磷酰胺可致心肌變性、水腫，與阿霉素合用心臟毒性增加；環(huán)磷酰胺與白消安合用，白消安用后不足24 h使用環(huán)磷酰胺降低白消安的清除，增加白消安毒性；（3）絲裂霉素與他莫昔芬合用可增加貧血、血小板減少癥、溶血性尿毒癥綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；（4）5-氟尿嘧啶（5-FU）與吉西他濱合用，吉西他濱降低5-FU的清除，增加半衰期及其毒性；（5）曲妥珠單抗禁與蒽環(huán)類同時(shí)使用，可致嚴(yán)重心臟事件。

8 結(jié)語

老年人隨著年齡增加，所患疾病種類也增多，多重用藥便成為臨床醫(yī)師棘手的問題。目前疾病的診治指南幾乎都是針對(duì)單病種，證據(jù)也主要來自于單一疾病的研究，而且較少納入高齡老年患者或共病患者。在臨床實(shí)踐中，需要根據(jù)高齡共病患者的具體情況來進(jìn)行綜合管理，決策時(shí)要考慮藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)及獲益，尤其要關(guān)注共病多重用藥的藥物相互作用。管理不恰當(dāng)?shù)亩嗨幪幏绞菑?fù)雜的醫(yī)療實(shí)踐問題，選擇合理的多藥共用除必須熟悉藥物在體內(nèi)的代謝特性外，更要關(guān)注藥物間的代謝改變和對(duì)機(jī)體及器官功能的影響，促進(jìn)處方優(yōu)化。同時(shí)，醫(yī)師在處方時(shí)還要注意患者對(duì)治療的依從性，鼓勵(lì)結(jié)合非藥物治療等措施提高高齡共病老年人用藥安全性，降低ADRs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

共識(shí)起草專家：吳秀萍，楊長春，楊庭樹

專家組成員（以拼音為序）：曹立（四川大學(xué)華西醫(yī)院）、陳瓊（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院）、方向群（解放軍總醫(yī)院）、何青（北京醫(yī)院）、侯惠如（解放軍總醫(yī)院）、胡建中（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院）、劉遲（復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院靜安分院）、喬樹賓（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院）、田慧（解放軍總醫(yī)院）、楊長春（解放軍總醫(yī)院）、楊庭樹（解放軍總醫(yī)院）、楊新春（首都醫(yī)科大學(xué)朝陽醫(yī)院）、吳本儼（解放軍總醫(yī)院）、吳衛(wèi)平（解放軍總醫(yī)院）、吳秀萍（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、吳學(xué)勇（復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院靜安分院）、張贊玲（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院）、鄭鵬遠(yuǎn)（鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院）、朱軍（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院）

秘書：馮景輝（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、沈晨、孟雯雯（解放軍總醫(yī)院）、程麗紅（中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)）、盛建恒（《中華保健醫(yī)學(xué)雜志》編輯部）